The invention relates to the field of pharmacochemistry. The invention discloses compounds (I), medicinal salts and their medicinal uses in the treatment of diseases related to PD_1/PD_L1 signaling pathway, such as cancer, infectious diseases and White-body immune diseases.
【技术实现步骤摘要】
苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
本专利技术涉及药物化学领域,本专利技术公开了在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物。
技术介绍
随着对癌症治疗的深入研究,癌症免疫疗法已越来越多地用于治疗晚期癌症恶性肿瘤。免疫检查点抑制剂正在彻底改变癌症患者的治疗选择和期望。靶向T细胞免疫检查点受体PD-1/PD-L1的成功证明了免疫调节的重要性。程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。其主要在激活的T细胞和B细胞中表达,当PD-1与其配体PD-L1结合之后便会抑制免疫细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子:PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与肿瘤微环境中T细胞上的PD-1结合导致PD-1通路被持续激活,T细胞的增殖和活化被抑制,使T细胞处于失活状态,无法杀伤肿瘤细胞,最终诱导免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂是当前最热门的肿瘤免疫治疗之一。无论是PD-1抑制剂还是和PD-L1抑制剂,其均可有效阻断PD-1和PD-L1的结合,从而抑制PD-1通路,上调T细胞的生长和增殖,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。目前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单抗类药物,如尼伏单抗,潘利珠单抗,阿替珠单抗,度伐单抗,阿维单抗等。而该靶点小分子 ...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用盐:
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其可药用盐:R1选自取代/非取代的芳基,取代/非取代的杂芳基,取代/非取代的环烷基,取代/非取代的杂环烷基,所述取代基为:C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-;R2选自取代或非取代的C1-C6的烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,取代或非取代的C1-C6的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10,卤素;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中R7选自氢,C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,羟基,-NH2,NHC1-C6烷基,N(C1-C6烷基)2,其中R8选自取代的或非取代C1-C6烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C3-C6环烷基;R9,R10独立的选自氢,取代或非取代C1-C6烷基,其中所述R9和R10可以连接成环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;条件是R2不为甲基;R3选自卤素,-OC1-C6烷基,C1-C6不饱和烃基、三氟甲基;X选自O,N,S,CH2;R4选自取代的或非取代的C1-C6的烷基,(CH2)nA;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中n为0,1,2;Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基;其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代:C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C6烷基)、-(CH2)qCO2C1-C6烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃;以及其中q为0、1;R5,R6独立的选自氢,取代或者未被取代的C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,C5-C6芳基,5-6元杂芳基,其中R5和R6可以连接成环;所述取代基为1-4个C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,羟基取代的C1-C6烷基,羧基,羟基,氨基,氰基,硝基,异氰基,卤素,=O,三氟甲基,氨基羰基(C1-C6烷基);所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R2选自取代或非取代的C1-C3烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,C2-C3的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,C1-C3环烷基;其中R7选自氢,C1-C3烷基(,-OC1-C3烷基,羟基,-NH2,NHC1-C3烷基;R8取代的或非取代C1-C3烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,环烷基;R9,R10选自为氢,取代或非取代C1-C3烷基,R9和R10可以连接成4元环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,C1-C3烷基,环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R2选自乙烯基,乙炔基,环丙基,羟甲基,甲氧基,乙酰基,CF3,4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R1选自取代或非取代的苯基,所述取代基为:C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-。5.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄浩喜,刘冠锋,易守兵,任俊峰,陈垌珲,赵岩,余攀,李英富,苏忠海,
申请(专利权)人:成都海博锐药业有限公司,成都倍特药业有限公司,
类型:发明
国别省市:四川,51
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