苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途制造技术

技术编号:20282880 阅读:31 留言:0更新日期:2019-02-10 16:36
本发明专利技术涉及药物化学领域,本发明专利技术公开了在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物(I),可药用盐及其在医药上的用途。

Phenyl ether derivatives and their medicinal salts and medicinal uses

The invention relates to the field of pharmacochemistry. The invention discloses compounds (I), medicinal salts and their medicinal uses in the treatment of diseases related to PD_1/PD_L1 signaling pathway, such as cancer, infectious diseases and White-body immune diseases.

【技术实现步骤摘要】
苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
本专利技术涉及药物化学领域,本专利技术公开了在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物。
技术介绍
随着对癌症治疗的深入研究,癌症免疫疗法已越来越多地用于治疗晚期癌症恶性肿瘤。免疫检查点抑制剂正在彻底改变癌症患者的治疗选择和期望。靶向T细胞免疫检查点受体PD-1/PD-L1的成功证明了免疫调节的重要性。程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。其主要在激活的T细胞和B细胞中表达,当PD-1与其配体PD-L1结合之后便会抑制免疫细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子:PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与肿瘤微环境中T细胞上的PD-1结合导致PD-1通路被持续激活,T细胞的增殖和活化被抑制,使T细胞处于失活状态,无法杀伤肿瘤细胞,最终诱导免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂是当前最热门的肿瘤免疫治疗之一。无论是PD-1抑制剂还是和PD-L1抑制剂,其均可有效阻断PD-1和PD-L1的结合,从而抑制PD-1通路,上调T细胞的生长和增殖,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。目前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单抗类药物,如尼伏单抗,潘利珠单抗,阿替珠单抗,度伐单抗,阿维单抗等。而该靶点小分子抑制剂的研究虽然也有很多,但都还处于临床甚至更早的阶段,目前还没有上市的药物。PD-1/PD-L1小分子抑制剂主要有百时美施贵宝的BMS-202,BMS-1001。体外实验表明,BMS-1001毒性较低,且能够阻止游离的PD-L1与细胞表面的PD-1结合。结果显示,BMS-1001能减轻游离的PD-L1对T细胞受体介导的T-淋巴细胞的活化的抑制作用,除了作用于游离型PD-L1,其对细胞表面的PD-L1作用更强。X光衍射数据进一步揭示了BMS-1001化学基团与PD-L1的作用机制。这些实验数据对于口服型免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的设计具有重要指导意义。Aurigene公司的CA-170是一种小分子口服PD-L1/VISTA双重抑制剂,可通过抑制PD-L1或VISTA有效诱导免疫T细胞的增殖,以及细胞因子IFN-γ(γ干扰素)的产生。此外,CA-170在多个小鼠肿瘤模型中被证明了毒理学上的安全性。其临床前研究发现同时抑制PD-L1和VISTA通路相比只抑制一个通路更能增强免疫系统的抗肿瘤效应。目前该药已经开始治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的2期临床试验,评估药物的安全性和初步疗效。相比于单抗类药物经静脉注射给药或皮下注射给药方式,小分子独有的口服给药方式会极大提高患者的依从性。小分子抑制剂在批量生产和质量控制等方面有着巨大的天然优势,目前单抗类PD-1/PD-L1抑制剂每月治疗费用高达1.25万美,小分子PD-1/PD-L1抑制剂其必将大大降低PD-1/PD-L1免疫治疗的成本,给肿瘤患者带来福音。
技术实现思路
本专利技术涉及关于程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)与其配体PD-L1抑制剂的化合物,以及相应的用途、组合、制备方法等。具体地,本专利技术提供了一种化合物,式(I)化合物或其可药用盐:R1选自取代/非取代的芳基,取代/非取代的杂芳基,取代/非取代的环烷基,取代/非取代的杂环烷基,所述取代基为:C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-;R2选自取代或非取代的C1-C6的烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,取代或非取代的C1-C6的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10,卤素;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中R7选自氢,C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,羟基,-NH2,NHC1-C6烷基,N(C1-C6烷基)2,其中R8选自取代的或非取代C1-C6烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C3-C6环烷基;R9,R10独立的选自氢,取代或非取代C1-C6烷基,其中所述R9和R10可以连接成环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;条件是R2不为甲基;R3选自卤素,-OC1-C6烷基,C1-C6不饱和烃基、三氟甲基;X选自O,N,S,CH2;R4选自取代的或非取代的C1-C6的烷基,(CH2)nAr;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中n为0,1,2;Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基;其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代:C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C6烷基)、-(CH2)qCO2C1-C6烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃;以及其中q为0、1;R5,R6独立的选自氢,取代或者未被取代的C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,C5-C6芳基,5-6元杂芳基,其中R5和R6可以连接成环;所述取代基为1-4个C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,羟基取代的C1-C6烷基,羧基,羟基,氨基,氰基,硝基,异氰基,卤素,=O,三氟甲基,氨基羰基(C1-C6烷基);所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。进一步地R2选自取代或非取代的C1-C3烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,C2-C3的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,环烷基;其中R7选自氢,C1-C3烷基(,-OC1-C3烷基,羟基,-NH2,NHC1-C3烷基;R8取代的或非取代C1-C3烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,C1-C3环烷基;R9,R10选自为氢,取代或非取代C1-C3烷基,R9和R10可以连接成4元环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,C1-C3烷基,环烷基。进一步地所述的化合物,其特征在于R2选自乙烯基,乙炔基,环丙基,羟甲基,甲氧基,乙酰基,CF3,在一些实施例中所述的化合物,其特征在于R1选自取代或非取代的苯基,所述取代基为:C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-。进一步地,R4选自C1-C3的烷基,(CH2)nAr,其中n为1;Ar选自苯基、吡啶基;其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代:C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)羰基、羧基、氰基、甲酰基本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用盐:

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其可药用盐:R1选自取代/非取代的芳基,取代/非取代的杂芳基,取代/非取代的环烷基,取代/非取代的杂环烷基,所述取代基为:C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-;R2选自取代或非取代的C1-C6的烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,取代或非取代的C1-C6的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10,卤素;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中R7选自氢,C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,羟基,-NH2,NHC1-C6烷基,N(C1-C6烷基)2,其中R8选自取代的或非取代C1-C6烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,C3-C6环烷基;R9,R10独立的选自氢,取代或非取代C1-C6烷基,其中所述R9和R10可以连接成环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;条件是R2不为甲基;R3选自卤素,-OC1-C6烷基,C1-C6不饱和烃基、三氟甲基;X选自O,N,S,CH2;R4选自取代的或非取代的C1-C6的烷基,(CH2)nA;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C6烷基,环烷基;其中n为0,1,2;Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基;其中各环任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代:C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C6烷基)、-(CH2)qCO2C1-C6烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃;以及其中q为0、1;R5,R6独立的选自氢,取代或者未被取代的C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,C5-C6芳基,5-6元杂芳基,其中R5和R6可以连接成环;所述取代基为1-4个C1-C6烷基,C3-C6环烷基,3-6元杂环烷基,羟基取代的C1-C6烷基,羧基,羟基,氨基,氰基,硝基,异氰基,卤素,=O,三氟甲基,氨基羰基(C1-C6烷基);所述杂环烷基或杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R2选自取代或非取代的C1-C3烷基,取代或非取代的C3-C6环烷基,C2-C3的不饱和烃基,-COR7,-OR8,-NR9R10;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,C1-C3环烷基;其中R7选自氢,C1-C3烷基(,-OC1-C3烷基,羟基,-NH2,NHC1-C3烷基;R8取代的或非取代C1-C3烷基;所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,硝基,C1-C3烷基,环烷基;R9,R10选自为氢,取代或非取代C1-C3烷基,R9和R10可以连接成4元环,所述取代基为1-3个卤素,羟基,氨基,氰基,C1-C3烷基,环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R2选自乙烯基,乙炔基,环丙基,羟甲基,甲氧基,乙酰基,CF3,4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R1选自取代或非取代的苯基,所述取代基为:C1-C6烷基,-OC1-C6烷基,卤素,CF3,-OCH2CH2O-。5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄浩喜刘冠锋易守兵任俊峰陈垌珲赵岩余攀李英富苏忠海
申请(专利权)人:成都海博锐药业有限公司成都倍特药业有限公司
类型:发明
国别省市:四川,51

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