氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物具有如下通式(I)结构：

Application of Aminopyridinimidazolidone Derivatives in the Preparation of Antineoplastic Drugs

The invention provides an application of aminopyridine imidazolone derivatives in the preparation of antineoplastic drugs, in which the aminopyridine imidazolone derivatives have the following general formula (I) structure:

【技术实现步骤摘要】
氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
磷酸鞘氨醇转运蛋白(spinsterhomolog2，Spns2)是磷酸鞘氨醇(sphingosine1-phosphate,S1P)转运过程中的关键蛋白。S1P主要由红细胞、血小板和内皮细胞细胞膜上的鞘磷脂在多种酶的催化作用下产生。S1P在细胞内由鞘氨醇(sphingosine，Sph)经鞘氨醇激酶(sphingosinekinases，SPHK1和SPHK2)磷酸化后，被转运蛋白转运到细胞外与靶细胞的1-磷酸鞘氨醇受体(Sphingosine1-phosphatereceptors，S1PRs)结合，S1P可以通过与不同亚型的S1PRs结合，激活或抑制不同的信号通路，对细胞增殖，细胞迁移，血管形成，淋巴细胞趋化等功能发挥着重要的调节作用。研究显示，Spns2的缺失也会显著降低结直肠癌、乳腺癌等多种癌细胞系向小鼠肺部的扩散，对B16-F10黑色素瘤细胞向肝脏的扩散也具有抑制作用。进一步的研究结果表明，Spns2全部或淋巴内皮特异性方式的缺失会引起循环淋巴细胞减少和肺内效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞的比例上升，这可以起到有效的肿瘤细胞杀伤作用并减轻总体的转移负担。因此Spns2将有可能成为抗肿瘤药物开发的新型靶点。同时，文献调研结果表明，基于S1P信号通路的药物研发主要集中在磷酸鞘氨醇激酶SphK及1-磷酸鞘氨醇受体S1PRs两个靶点上。进入临床研究的SphK1抑制剂主要有Safingol及苯妥帝尔；除芬戈莫德外，全球还有14个S1PRs调节剂进入临床，适应证包括MS、银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病等，以S1PRs为靶点的抗肿瘤药物开发仍处于临床前研究阶段。此外，S1P阻断抗体也在开发过程中，而靶向磷酸鞘氨醇转运蛋白Spns2的抗肿瘤药物目前还没有报道。
技术实现思路
针对以上问题，本专利技术提供了一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物具有如下通式(I)结构：其中，R1为C1-3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1-3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；以及X为C1-4烷基。在以上应用中，R1为C1-3烷基或氢原子；R2为C1-3烷基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；以及X为C1-4烷基。在以上应用中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物为以下化合物：在以上应用中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物为：在以上应用中，所述肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、骨癌、肺癌、卵巢癌、白血病、食管癌、宫颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、淋巴癌。在以上应用中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物的IC50值为1μmol/L～10μmol/L。本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，包括：氨基吡啶咪唑酮类衍生物或其药学上可接受的盐以及辅料。在以上抗肿瘤药物中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物的药学上可接受的盐包括有机盐和无机盐。在以上抗肿瘤药物中，所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐，所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。在以上抗肿瘤药物中，所述抗肿瘤药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、缓释制剂或它们的组合。本专利技术通过虚拟筛选发现了一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物，该衍生物可以靶向Spns2蛋白，具有显著的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤的药物。附图说明图1A至图1D分别示出了氨基吡啶咪唑酮类衍生物对PLC细胞、MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞和HCT-8细胞凋亡的影响；图2A至图2D分别示出了氨基吡啶咪唑酮类衍生物对PLC细胞、MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞和HCT-8细胞侵袭的影响；图3A和图3B分别示出了氨基吡啶咪唑酮类衍生物对PLC细胞和MDA-MB-231细胞转移的影响。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，该氨基吡啶咪唑酮类衍生物具有以下通式(I)结构：其中，R1为C1-3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1-3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；以及X为C1-4烷基。在以上应用中，氨基吡啶咪唑酮类衍生物优选以下化合物：本专利技术使用的实验材料及其来源包括：PLC(肝癌细胞系)细胞、MCF-7(乳腺癌细胞系)细胞、MDA-MB-231(乳腺癌细胞系)细胞、HCT-8(结肠癌细胞系)细胞均购自凯基生物；RMPI-1640培养基、高糖DMEM培养基和胎牛血清(FBS)，均购自Invitrogen公司；四甲基偶氮唑盐(MTT)、结晶紫、Matrigel基质胶、Annexin/PI细胞凋亡检测试剂盒，均购自上海生工生物工程有限公司。细胞培养瓶及96孔板，购赛默飞世尔科技中国有限公司。；5周龄雌性SPF级(无特定病原体级)C57BL/6小鼠，购自军事医学科学院的试验动物中心，饲养于SPF级双走廊屏障环境中。苏木素、伊红,均购自Sigma(西格玛试剂网)。化合物库，来自天津国际生物医药联合研究院高通量药物筛选中心。实施例1通过虚拟筛选评价氨基吡啶咪唑酮类衍生物对Spns2蛋白的影响，具体步骤如下：1)PDB数据库(蛋白数据库)下载Spns2蛋白结构后，采用Chemdraw画出小分子结构，分别导入薛定谔软件。2)优化蛋白与小分子结构，选取蛋白活性中心，对接，得到虚拟筛选评分。氨基吡啶咪唑酮类衍生物的虚拟筛选结果如下表1所示：表1氨基吡啶咪唑酮类衍生物的虚拟筛选结果化合物编号对接评分13,7824.133.6544.554.963.175.585.195.43105.87114.46124.7133.91144.54156.06从上表1可以看出，氨基吡啶咪唑酮类衍生物中的化合物1至15靶向Spns2的评分较高，均在3.1分以上，结合能力较强，并且化合物15的评分最高，为6.06，因此，效果最好。实施例2测试氨基吡啶咪唑酮类衍生物对PLC细胞、MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞、HCT-8细胞增殖活本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物具有如下通式(I)结构：

【技术特征摘要】
1.一种氨基吡啶咪唑酮类衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物具有如下通式(I)结构：其中，R1为C1-3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R2为C1-3烷基、烷氧基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；以及X为C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的应用，其中，R1为C1-3烷基或氢原子；R2为C1-3烷基或氢原子；R3为O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺；以及X为C1-4烷基。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类衍生物为以下化合物：4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述氨基吡啶咪唑酮类...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，孙涛，周红刚，刘慧娟，郭宇，蔡岩，高万丰，杨兰，翟登辉，秦源，李萌，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12