一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开一种7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置，该方法包括脱羧基反应和酶解反应两个步骤，其中脱羧基反应在三个或三个以上串联的反应釜中进行，三个反应釜的反应温度按照梯度降低，该方法有效地解决了目前7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸制备过程中，由于4‑位脱羧基保护基团采用间歇式反应而引起的批次之间产品质量的不稳定，生产效率低的问题，从而达到提高生产效率、产品质量与产品质量稳定性，工艺控制简单的目的。

A Continuous Production Method and Device of 7-Amino-3-Vinyl Cephalosporic Acid

The invention discloses a continuous production method and device of 7 amino 3 vinyl cephalosporin acid. The method comprises two steps: decarboxylation reaction and enzymatic hydrolysis reaction. The decarboxylation reaction is carried out in three or more series reactors, and the reaction temperature of three reactors is reduced according to gradient. The method effectively solves the current 7 amino 3 vinyl cephalosporin. In the process of acid preparation, the product quality is unstable and the production efficiency is low due to the intermittent reaction of 4 -decarboxyl protection group. Thus, the production efficiency, product quality and product quality stability are improved and the process control is simple.

【技术实现步骤摘要】
一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置
本专利技术涉及医药
，具体的涉及一种医药中间体7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置。
技术介绍
7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVNA)(式1)，化学名称为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，是生产头孢克肟和头孢地尼的关键中间体。头孢克肟和头孢地尼都属于第三代口服头孢抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶高度稳定。并且头孢地尼是第三代头孢菌素中唯一具有长效作用的抗生素。基于这两种第三代头孢菌素药物的抗菌谱广、疗效高等优点，头孢克肟与头孢地尼具有良好的市场前景，使得对其母核7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(7-AVNA)需求量加大，同时随着合成技术的发展，对药物质量及质量均一性的要求越来越高，而药物中间体的质量直接影响到最终原料药的质量，因而开发新的连续化生产技术，提高产品质量及质量均一性的技术需求越来越迫切。文献报道中7-AVNA的合成方法很多，分别以去乙酰头孢菌素C(DAC)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、青霉素G钾盐、7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)等为起始原料；以DAC为起始原料制备7-AVNA操作步骤多，方法复杂，试剂毒性较大，易造成环境污染，并且该原料无大规模生产，很难大量获得；以7-ACA为起始原料虽然原料易得，但同样存在上述不利因素；以青霉素G钾盐为起始原料，虽然成本比DAC或7-ACA低，但合成路线长，操作步骤多，导致最终收率低，而且产品纯度不高；以GCLE为起始原料反应专一，副反应少，收率高，产品质量好，是目前已工业化的合成路线。以GCLE为起始原料的合成路线见式2，包括：GCLE通过Wittig反应得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，然后7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基保护基，最后在PGA-450作用下脱去苯乙酰基。CN104045655公开了以GCLE为起始原料的合成GVNA的工艺方法，利用GCLE的C-3位含有较为活泼的基团，GCLE与NaBr、PPh3和甲醛等在室温弱碱条件下，氯甲基直接被溴代，接着进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基，得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯加热条件下在苯酚和无机酸的作用下，脱除C-4位的羧基保护基得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(GVNA)，然后在室温下在水溶液中用PGA-450进行酶解，调节pH值使产品((7-AVNA))析出。本专利技术人对按上述工艺条件生产的产品进行液相分析(谱图见图1)，发现该工艺主要的杂质为保留时间为8.583分钟峰所示的副产物，该副产物的含量为0.4％-0.5％。通过研究发现，该杂质的生成与脱除C-4位的羧基保护基得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(GVNA)这一步的工艺条件有关，反应时间越长，反应温度越高，其含量越高，特别是反应后期其生成速率加快；而且该杂质会带入最终的头孢克肟和头孢地尼产品中。而在目前的生产技术中，GVNE的4-位脱羧基保护基团都采用间歇式反应，该反应如采用等温反应，为控制反应转化率，那么，如低温反应则反应时间长，如为了缩短反应时间，势必要提高反应温度，所以一般其含量要大于0.5％；如间歇式反应采用梯度降温方式进行，由于反应温度控制不稳定，造成批次之间产品质量的不稳定，从而对7-AVNA及最终头孢克肟和头孢地尼的质量造成不稳定。医药产品对产品质量及质量的均一性要求较高，本专利技术对4-位脱羧基保护基团反应采用连续釜式梯度降温脱羧基保护与连续萃取操作相结合，从而达到提高生产效率、产品质量及产品质量的均一性，工艺控制简单的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述7-AVNA制备过程中采用间歇式4-位脱羧基保护基团反应批次之间产品质量的不稳定，生产效率低，而提供一种采用连续釜式脱羧基保护与连续萃取操作相结合的技术，从而达到提高生产效率，产品质量稳定，工艺控制简单，VOC排放少的目的。本专利技术的技术方案如下：一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，包括以下步骤：(1)将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯和熔融苯酚加入多级串联反应釜体系的第一级反应釜中，反应物料依次流过各级反应釜进行反应，从最后一级反应釜中流出，得到的反应液经过中和和萃取，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液；所述的多级串联反应釜体系包括至少三级串联的反应釜，反应釜的釜内温度在35℃～65℃之间，各级反应釜的温度逐级下降；(2)步骤(1)得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液在PGA-450的作用下发生酶解反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。所述的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯或7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯，这两种酯都可以适用于本专利技术的工艺。作为优选，所述的多级串联反应釜体系包括四级或者四级以上串联的反应釜。作为优选，步骤(1)中，向第一级反应釜中加入的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯与苯酚的质量比为1:3～5。作为优选，步骤(1)中，熔融苯酚用计量泵打入所述的第一级反应釜中，同时7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯通过星型加料器加入到所述第一级反应釜中，总的加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为150～360分钟。作为优选，步骤(1)中，第一级反应釜的温度为58℃～65℃，最后一级反应釜的温度为35℃～42℃；各级反应釜之间的温度呈阶梯式下降，其温度梯度以第一级与最后一级反应釜的温差确定。作为优选，步骤(1)中，从最后一级反应釜流出的反应液进入中和釜采用碳酸氢钠水溶液进行连续中和，中和过程中控制pH值为7.0～7.5；所述的碳酸氢钠水溶液的浓度为3～5％。作为优选，中和过程中，碳酸氢钠水溶液的加入速率通过中和液的pH值进行连锁控制；中和液的流出速率通过液位计进行连锁控制。作为优选，由所述中和釜得到的中和液与萃取剂乙酸丁酯进入连续萃取塔，进行连续萃取操作，得到有机相和水相；有机相通过精馏回收萃取剂乙酸丁酯与苯酚套用，水相为所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液。该制备方法，具体包括如下步骤：1、将苯酚加入苯酚熔融釜中，用计量泵以一定的流量将苯酚打入至少3个串联的反应釜的第一级反应釜中，同时将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)按比例用星型加料器加入到第一级反应釜中，开启搅拌，串联的反应釜系统先用氮气置换空气，并一直用氮气保护并保持各个反应釜压力平衡，串联釜各上下级之间保持位差，进而使反应物料从上一级自行流到下一级反应釜，进行脱羧基保护基团反应；控制串联的反应釜系统各个反应釜保持一定的温度，釜内温度35℃～65℃，各釜间温度呈阶梯式下降；反应液从最后一级反应釜出来后进入中和釜，用碳酸氢钠水溶液中和；中和反应液与萃取剂乙酸丁酯进入连续萃取塔，将苯酚等有机物萃取到有机相，该有机相通过精馏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸酯和熔融苯酚加入多级串联反应釜体系的第一级反应釜中，反应物料依次流过各级反应釜进行反应，从最后一级反应釜中流出，得到的反应液经过中和和萃取，得到7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸钠盐水溶液；所述的7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸酯为7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸对甲氧基苄酯或7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸二苯甲基酯；所述的多级串联反应釜体系包括至少三级串联的反应釜，反应釜的釜内温度在35℃～65℃之间，各级反应釜的温度逐级下降；(2)步骤(1)得到的7‑苯乙酰胺基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸钠盐水溶液在PGA‑450的作用下发生酶解反应，反应结束后经过后处理得到所述的7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸。

【技术特征摘要】
1.一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯和熔融苯酚加入多级串联反应釜体系的第一级反应釜中，反应物料依次流过各级反应釜进行反应，从最后一级反应釜中流出，得到的反应液经过中和和萃取，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液；所述的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯或7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯；所述的多级串联反应釜体系包括至少三级串联的反应釜，反应釜的釜内温度在35℃～65℃之间，各级反应釜的温度逐级下降；(2)步骤(1)得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液在PGA-450的作用下发生酶解反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，向第一级反应釜中加入的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯与苯酚的质量比为1:3～5。3.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，熔融苯酚用计量泵打入所述的第一级反应釜中，同时7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯通过星型加料器加入到所述第一级反应釜中，总的加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为150～360分钟。4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，第一级反应釜的温度为58℃～65℃，最后一级反应釜的温度为35℃～42℃；各级反应釜之间的温度呈阶梯式下降，其温度梯度以第一级与最后一级反应釜的温差确定。5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金海，姚跃良，江海波，刘培培，毛海舫，郭康平，何华兰，
申请(专利权)人：山东普洛得邦医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37