利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用亚胺为起始原料一步构建COX‑2酶抑制剂的方法。该方法以(E)‑1‑对甲苯基‑N‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲亚胺作为反应原料经羰基化反应，一步构建类COX‑2酶抑制剂。该发明专利技术方法具有操作简便、反应条件温和、产率优良的特点。

One-step Construction of COX-2 Enzyme Inhibitor Using Imine as Initial Material

The invention discloses a method for one-step construction of COX 2 enzyme inhibitor using imine as starting material. The method uses (E)1_p-toluene_N(3,4,5_trimethoxyphenyl) methylimide as raw material for carbonylation reaction to construct a COX_2-like enzyme inhibitor in one step. The method has the advantages of simple operation, mild reaction conditions and excellent yield.

【技术实现步骤摘要】
利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法
本专利技术涉及医药、化学、细胞生物学等
，具体涉及到利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法。
技术介绍
环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)是一类重要的限速酶，由其转化而来的前列腺素参与了多种生理病理过程，如发热、炎症和出血凝过程。经证实，环氧化酶存在两种同工酶：COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，是维持人体生理需要的要素酶，可以促进前列腺素的合成，调节血管阻力，维持肾血流量，对胃黏膜起到保护作用；COX-2为诱导酶，在炎症分子的诱导下可以大量表达。研究表明，COX-2在肿瘤的发生、增殖、分化、浸润、转移及预后也表现了明显的相关性。另外，随着人们对COX-2研究的不断深入，人们发现COX-2不仅仅参与炎症和肿瘤的发生，同时还与阿尔茨海默症(AD)和动脉粥样硬化(AS)等疾病的发生关系密切，正是由于COX-2的这些特性，使得合成COX-2酶抑制剂成为新药研发领域的一个热点。我们利用亚胺为起始原料一步合成了一种COX-2酶抑制剂，其合成路线如下：本专利技术合成的COX-2酶抑制剂，其结构式如下：通过亚胺为起始原料一步构建了COX-2酶抑制剂，为该类化合物的合成提供了高效的合成路径，因其简单的合成线路、温和的反应条件，优良的产率使其具有巨大的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法。具体步骤为：(1)按照以下摩尔比称取原料，催化剂:氧化剂:(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺＝0.05～0.5:1～4:1。(2)将步骤(1)称取的(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺、催化剂和氧化剂置于反应容器中，加入溶剂和一个当量的水，套上充有一氧化碳和氧气的气球，在40～150℃下进行羰基化反应1～72小时。(3)将步骤(2)制得的产物采用柱层析法分离纯化，柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～40:1，分离纯化后，即制得COX-2酶抑制剂。所述催化剂为二氯二乙腈钯。所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、醋酸铜、氧化铜或过硫酸钾。所述溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.01～100。所述气球中一氧化碳和氧气的体积比为1:0.1～10，气球的压力为1～100个大气压。与现有技术相比，本专利技术的优势在于：提供了一种COX-2酶抑制剂的高效合成方法，该方法利用亚胺为起始原料一步构建目标产物，反应操作简易，条件温和，产率优良；同时反应具有较高的原子经济性和步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。附图说明图1为本专利技术方法的合成路线图。图2为实施例1中得到的COX-2酶抑制剂的核磁共振氢谱。图3为实施例1中得到的COX-2酶抑制剂的核磁共振碳谱。具体实施方式下面通过具体实施例对该专利技术作进一步的描述。实施例1：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和N,N-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为10:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率85％。本实施例所得产品结构见图2与图3。实施例2：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例3：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例4：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例5：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例6：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜作为溶剂，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例7：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和N,N-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为5:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率降为45％。实施例8：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯和N,N-二甲基甲酰胺作为混合溶剂，体积比为1:1，加入水0.2毫摩尔，然后套上含有一氧化碳和氧气的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌24小时。TLC(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物COX-2酶抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率只有33％。实施例9：在25mL的试管中加入(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用亚胺为起始原料一步构建COX‑2酶抑制剂的方法，其特征在于具体步骤为：(1)按照以下摩尔比称取原料，催化剂:氧化剂:(E)‑1‑对甲苯基‑N‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲亚胺＝0.05～0.5:1～4:1；(2)将步骤(1)称取的(E)‑1‑对甲苯基‑N‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲亚胺、催化剂和氧化剂置于反应容器中，加入溶剂和一个当量的水，套上充有一氧化碳和氧气的气球，在40～150℃下进行羰基化反应1～72小时；(3)将步骤(2)制得的产物采用柱层析法分离纯化，柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～40:1，分离纯化后，即制得COX‑2酶抑制剂；所述催化剂为二氯二乙腈钯；所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、醋酸铜、氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺的体积比为1:0.01～100；所述气球中一氧化碳和氧气的体积比为1:0.1～10，气球的压力为1～100个大气压。

【技术特征摘要】
1.一种利用亚胺为起始原料一步构建COX-2酶抑制剂的方法，其特征在于具体步骤为：(1)按照以下摩尔比称取原料，催化剂:氧化剂:(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺＝0.05～0.5:1～4:1；(2)将步骤(1)称取的(E)-1-对甲苯基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲亚胺、催化剂和氧化剂置于反应容器中，加入溶剂和一个当量的水，套上充有一氧化碳和氧气的气球，在40～150℃下进行羰基化反应1～72小时；(3)将步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：及方华，王守才，
申请(专利权)人：桂林理工大学，
类型：发明
国别省市：广西,45