一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种N‑[[2‑[[[4‑[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯甲磺酸盐组合物及其制备方法。所述组合物包含N‑[[2‑[[[4‑[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯甲磺酸盐晶型I和式b化合物，式中R1、R2、R3分别为烷基或芳基，R4为氢、烷基或芳基，它们之间可以相同或不相同，n为1、2或3，X为酸根离子。本发明专利技术组合物能显著提高所述晶型I的稳定性，且制备方法简便，适合工业化应用。

A stable crystalline pharmaceutical composition, its preparation method and Application

The invention relates to a N [[2 [[[4 [[(hexyl) carbonyl] amino] iminomethyl] phenyl] amino] methyl] 1 methyl 1H benzimidazole 5 carbonyl] N 2 pyridyl beta ALANINE ETHYL ESTER methyl sulfonate composition and a preparation method thereof. The compositions described in the composition compriscomprising N[[2 [[[[4 [[[[[[[[[[[[(hydroxoxycarbocarbocarbocarbonynyny]amino]amino]amino]methyl]phenyl]amino]phenyl]amino]methyl]methyl]] 8209 methyl 8201H 820Benzimidazole 8209 5 8209 yl] carbonyl]carbonyl]]] 8209 N 8209 2 pypypypypypypypypypypypyridyl 8209 betbetbetalanine ethyl ALANINE ETHYL estermethyl methmethyl sulfonyl methyl sulfosulfonate crystalform I and formula B compounds, in formula R 1, R, R, R R, R, R, R, R, R, R, R, alkyl or Hydrogen, alkyl or aryl groups, which can be identical or different, n For 1, 2 or 3, X is acid ion. The composition of the invention can significantly improve the stability of the crystal form I, and the preparation method is simple and suitable for industrial application.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及有机化学和药学领域，具体涉及一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，以及该组合物在制备用于预防或治疗卒中或血栓栓塞的用途。
技术介绍
甲磺酸达比加群酯，CAS号：872728-81-9，化学名：N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯甲磺酸盐，结构如式a所示，由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)研发，是一种新型的非肽类口服凝血酶抑制剂，是继华法林之后60年来首个上市的以凝血酶为靶点的全新口服直接抗凝血药物。自2008年上市以来，现已在全球100多个国家上市，是目前具有最丰富的临床应用的新型口服抗凝药物。甲磺酸达比加群酯上市剂型为胶囊剂，因此甲磺酸达比加群酯的固态形式对制剂有着重要的影响。甲磺酸达比加群酯存在多晶现象，专利CN1845917A公开了甲磺酸达比加群酯三种晶型：无水形态的晶型Ⅰ、无水形态的晶型Ⅱ和半水合物晶型，它们的主要特征如下：在欧洲药品管理局EMEA关于甲磺酸达比加群酯的药品审评报告中提及，甲磺酸达比加群酯作为原料药进行常规化工业生产的是无水形态的晶型Ⅰ。根据专利CN1845917A中公开的内容可知，晶型Ⅰ受热达到一定程度，可以转化为晶型Ⅱ，而且在类似于制备晶型Ⅰ的过程中，如溶剂中含水量足够高时，可以制备成半水合物晶型。虽然晶型Ⅱ和其半水合物晶型为两种不同的热力学稳定的晶型，但晶型Ⅱ的物理性状不利于工艺操作和用于固体制剂，其半水合物晶型因其含水，易促进达比加群酯水解而降低其稳定性，因此晶型Ⅰ被选作甲磺酸达比加群酯的上市晶型。由于甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ为亚稳态晶型，因此现有技术采用多种方法来抑制或减少其在制剂过程中转晶。比如，原研勃林格殷格翰制药公司专利CN101980697A中公开了一种甲磺酸达比加群酯药丸的制备方法，该方法是将含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的异丙醇悬浮溶液，喷雾到经隔离的酒石酸丸心上，制备得到含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药丸。但甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ在悬浮溶液中会发生转晶，进而可能会影响药丸的制备、有效性或安全性；该专利为了控制甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ在悬浮溶液中不转晶，要求该悬浮液的制备和储存温度低于30℃。
技术实现思路
经过大量的研究，本专利技术惊喜的开发出了一种稳定的含单一甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的组合物以及该组合物的制备方法，该组合物能有效保持晶型Ⅰ不转晶，且其制备方法操作简便易行，适合工业化应用。本专利技术的一个目的在于提供一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物中甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ稳定性显著提高。本专利技术的另一目的在于提供上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物用于预防或治疗卒中和全身性栓塞的用途。本专利技术的上述专利技术目的通过以下方案实现：根据本专利技术的目的，本专利技术首先提供了一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物，其中：R1、R2、R3分别为烷基或芳基，R4为氢、烷基或芳基，R1、R2、R3和R4可以是相同的，也可以是不相同的；n为1、2或3；X为酸根离子。所述“烷基”包括取代或非取代的烷基。例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、苄基、苯乙基、苯氧甲基、苯氧乙基等。所述“芳基”包括取代或未取代的单环或稠合多环，所述芳基或环含有0至8个选自N、O、S的杂原子。例如：苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基等。所述“酸根离子”包括无机酸酸根离子或有机酸酸根离子，可以是一价、二价或三价。例如：氟离子(F-)、氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、硫酸氢根离子(HSO4-)、硫酸根离子(SO42-)、磷酸二氢根离子(H2PO4-)、磷酸氢根离子(HPO42-)、磷酸根离子(PO43-)、硝酸根离子(NO3-)、亚硝酸根离子(NO2-)、焦磷酸根离子(-O-PO2-O-PO2-O-)、高氯酸根离子(ClO4-)、四氟硼酸根离子(BF4-)、甲磺酸根离子(CH3SO3-)、三氟甲磺酸根离子(CF3SO3-)、乙磺酸根离子(CH3CH2SO3-)、乙二磺酸根离子(-O3S-C2H4-SO3-)、丁二磺酸根离子(-O3S-C4H8-SO3-)、苯磺酸根离子(ph-SO3-)、对甲苯磺酸根离子(p-CH3-ph-SO3-)、乙酸根离子(CH3COO-)、三氟乙酸根离子(CF3COO-)、苯甲酸离子(phCOO-)、乙二酸氢根离子(HOOC-C2H4-COO-)、乙二酸根离子(-OOC-C2H4-COO-)、草酸根离子(-OCOCOO-)或苯酚根离子(phO-)等。所述“含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的的药用组合物”中，还可以进一步包含药用载体，所述的药用载体均是本领域常规的药用载体，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、溶剂等。所述填充剂一般包括微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉等。这些填充剂可以以粉末的形式直接使用，也可以预先加工成丸、片等形式再使用，如微晶纤维素丸、蔗糖丸等。所述崩解剂一般包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等。所述粘合剂一般包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉波胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等。所述的润滑剂一般包括二氧化硅、滑石粉、微分硅胶、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁等。所述的溶剂一般包括异丙醇、丙酮、乙醇、水等中的一种或多种，这些溶剂一般在组合物或制剂制备过程中所使用、但最终会除去。如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他载体，如调酸剂(如酒石酸、柠檬酸等)，隔离剂(如胃溶型薄膜包衣预混剂、欧巴代200等)、甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如二氧化铁、二氧化钛等)等。所述“含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物”中，式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量(即组合物中式b化合物与甲磺酸达比加群酯的质量比)一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。所述质量含量的测试或计算可用本
常规的方法进行。在一实施方案中，按式b化合物与甲磺酸达比加群酯的投料量直接计算式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量。在另一实施方案中，采用本技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物，

【技术特征摘要】
2017.07.21 CN 2017105916003;2018.02.10 CN 201810131.一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物，其中：R1、R2、R3分别选自烷基或芳基，R4选自氢、烷基或芳基，R1、R2、R3和R4可以是相同的，也可以是不相同的；n选自1、2或3；X为酸根离子。2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中式b化合物中，烷基包括取代或非取代的烷基；芳基包括取代或未取代的单环或稠合多环，所述芳基或环含有0至8个选自N、O、S的杂原子；酸根离子包括无机酸酸根离子或有机酸酸根离子。3.根据权利要求2所述的药用组合物，其中式b化合物中，烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、苄基、苯乙基、苯氧甲基或苯氧乙基；芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基或苯并噁唑基；酸根离子选自氟离子(F-)、氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、硫酸氢根离子(HSO4-)、硫酸根离子(SO42-)、磷酸二氢根离子(H2PO4-)、磷酸氢根离子(HPO42-)、磷酸根离子(PO43-)、硝酸根离子(NO3-)、亚硝酸根离子(NO2-)、焦磷酸根离子(-O-PO2-O-PO2-O-)、高氯酸根离子(ClO4-)、四氟硼酸根离子(BF4-)、甲磺酸根离子(CH3SO3-)、三氟甲磺酸根离子(CF3SO3-)、乙磺酸根离子(CH3CH2SO3-)、乙二磺酸根离子(-O3S-C2H4-SO3-)、丁二磺酸根离子(-O3S-C4H8-SO3-)、苯磺酸根离子(ph-SO3-)、对甲苯磺酸根离子(p-CH3-ph...

【专利技术属性】
技术研发人员：高炳坤，赵永龙，江智勇，易仕旭，向志祥，罗杰，李方群，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51