嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物，结构式为

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
表观遗传(Epigenetics)是指基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达与功能在发育和细胞增殖过程中发生了可逆的能稳定可遗传的改变，并最终导致表型的变化。表观遗传调控的分子机制包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、双链RNA诱发的基因沉默和染色质重塑，这些机制调控着基因的表达与功能，并在多种疾病(如癌症、心血管疾病、神经紊乱、代谢失调及老龄化等)的发生发展过程中起到重要作用。肿瘤的发生发展是一个涉及多因素、多过程和多阶段的复杂过程，除遗传性改变外，异常的表观遗传调控通过改变DNA甲基化水平和组蛋白修饰等影响基因的表达水平，进而影响肿瘤的发生发展。其中，表观遗传调控组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(以下简称LSD1)在较多肿瘤细胞中高表达，小分子抑制剂或RNA干扰技术抑制或降低表观遗传调控蛋白LSD1的活性或表达水平可抑制癌细胞的增殖、侵袭与转移，加之表观遗传调控的可逆性，使基于LSD1的靶向药物设计成为抗肿瘤药物研发的一个重要研究方向。目前，Oryzon、GSK和Incyte公司分别研发的LSD1不可逆抑制剂ORY-1001、GSK2879552及INCB059872已进入临床试验用于急性白血病和小细胞肺癌的治疗，其中GSK-2879552和ORY-1001均于2017年1月进入临床1期实验，用于治疗反复性和难治性小细胞肺癌(NCT02034123)。以上信息说明LSD1是可用于癌症治疗的潜在靶点，靶向LSD1治疗癌症具有较高的可行性。设计靶向LSD1的用于肿瘤治疗的新型小分子化合物具有重大的科学意义和实际应用价值。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术确有必要提供一类具有嘧啶并1,2,4-三氮唑结构单元的化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，结构式为：其中，所述结构式I中的基团R1代表烷基或芳基，基团R2代表氢原子或含硫取代基；基团R3代表氢原子或烷基。基于上述，所述结构式I中的基团R1代表甲基、乙基或苯基。基于上述，所述结构式I中的基团R3代表氢原子、甲基或正戊烷基。基于上述，结构式为所述结构式I的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物为具有下列基团的化合物之一：C1:R1＝CH3-，R3＝H-；C2:R1＝CH3CH2-，R2＝H-，R3＝H-；C3:R1＝Ph-，R2＝H-，R3＝H-；C4:R1＝CH3-，R2＝H-，R3＝H-；C5:R1＝CH3-，R3＝H-；C6:R1＝CH3-，R3＝H-；C7:R1＝CH3-，R3＝H-；C8:R1＝CH3-，R3＝H-；C9:R1＝CH3-，R3＝H-；C10:R1＝CH3-，R3＝H-；C11:R1＝CH3-，R3＝H-；C12:R1＝CH3-，R3＝H-；C13:R1＝CH3-，R3＝H-；C14:R1＝CH3-，R3＝H-；C15:R1＝CH3-，R3＝H-；C16:R1＝CH3-，R3＝H-；C17:R1＝CH3-，R3＝H-；C18:R1＝CH3-，R3＝H-；C19:R1＝CH3-，R3＝H-；C20:R1＝CH3-，R3＝H-；C21:R1＝CH3-，R3＝H-；C22:R1＝CH3-，R3＝H-；C23:R1＝CH3-，R3＝H-；C24:R1＝CH3-，R3＝H-；C25:R1＝CH3-，R3＝H-；C26:R1＝CH3-，R3＝H-；C27:R1＝CH3-，R3＝CH3-；C28:R1＝CH3-，R3＝CH3(CH2)4-；本专利技术还提供一种上述所述嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物的制备方法，包括步骤：以乙醇为溶剂，以乙醇为溶剂，将化合物B与4-(N-甲基哌嗪)苯胺在碱性环境中，于70℃-90℃进行回流反应，制得所述嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物；其中，所述化合物B为化合物B1或化合物B2，且所述化合物B1的结构式为该所述合物B2的结构式为当所述嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物的结构式为结构式I时，其制备路线如下所示：当所述嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物的结构式为结构式II时，其制备路线如下所示：基于上述，提供所述碱性环境的物质为三乙胺或碳酸钠。基于上述，所述化合物B的制备方法包括：所述化合物B的制备方法包括：化合物A与三氯氧磷于85℃-95℃进行回流反应，制得所述化合物B；其中，所述化合物A为化合物A1或化合物A2，且所述化合物A1的结构式为所述化合物A2的结构式为所述化合物B1的制备路线如下所示：所述化合物B2的制备路线如下所示：基于上述，所述化合物A1的制备方法包括：化合物Q1与β-酮酸酯类化合物R1COCHR3COOC2H5在115℃-125℃温度下于冰醋酸中进行反应，制得所述化合物A1；其中，所述化合物Q1的结构式为其制备路线如下所示：其中，所述化合物Q1的制备方法包括：以丙酮为溶剂，将2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑在碱性条件下与氯化物R4Cl于55℃-65℃反应，制得所述化合物Q1，其中，所述氯化物中的基团R4代表烷基，所述基团R2为R4S-。本文中“具有烷基的基团”包括烷基、具有烷基的烯烃基团、具有烷基的炔烃基团、具有烷基的环烃基团以及它们的各种取代基团。其中，该化合物的制备路线如下所示：基于上述，所述化合物A2的制备方法包括：化合物Q2与β-酮酸酯类化合物C4H7(CO)2OCH3在115℃-125℃温度下于冰醋酸中进行反应，制得所述化合物A2；其中，所述化合物Q2的结构式为其制备路线如下所示：本专利技术还提供一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物在制备以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中的应用。因此，本专利技术提供的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物具有嘧啶环并1,2,4-三氮唑的结构单元，该类化合物可以用于以LSD1为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本专利技术提供的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法可行，收率高；当以2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑为原料、化合物Q1或Q2、A及B为中间体时，合成嘧啶并1,2,4-三氮唑类目标化合物的总收率可达48％以上。附图说明图1为本专利技术实施例25提供的化合物C25对肺癌细胞A549的增殖抑制曲线图。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种化合物C1，该化合物C1的结构式如下所示：该化合物C1的制备方法包括以下步骤：(1)制备化合物Q1将1g(约8.61mmoL)的2-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑和1.37g(约12.92mmoL)的碳酸钠分别加入到反应瓶中，然后加入约20mL丙酮，缓慢滴加1.13mL(约9.47mmoL)卞氯，并在60℃下回流反应，采用薄层层析TLC监测反应。反应结束后，直接抽滤，滤液经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到纯品化合物Q1。经测量计算：化合物Q1的收率约为67％。外观：白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.18(m,5H),4.34(s,2H)；13CNMR(100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶并1,2,4‑三氮唑类化合物，结构式为

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，结构式为其中，所述结构式I中的基团R1代表烷基或芳基，基团R2代表氢原子或含硫取代基；基团R3代表氢原子或烷基。2.根据权利要求1所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，其特征在于，所述结构式I中的基团R1代表甲基、乙基或苯基。3.根据权利要求1或2所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，其特征在于，所述结构式I中的基团R3代表氢原子、甲基或正戊烷基。4.根据权利要求3所述的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物，其特征在于，结构式为I的嘧啶并1,2,4-三氮唑类化合物为具有下列基团的化合物之一：C1:R1＝CH3-，R3＝H-；C2:R1＝CH3CH2-，R2＝H-，R3＝H-；C3:R1＝Ph-，R2＝H-，R3＝H-；C4:R1＝CH3-，R2＝H-，R3＝H-；C5:R1＝CH3-，R3＝H-；C6:R1＝CH3-，R3＝H-；C7:R1＝CH3-，R3＝H-；C8:R1＝CH3-，R3＝H-；C9:R1＝CH3-，R3＝H-；C10:R1＝CH3-，R3＝H-；C11:R1＝CH3-，R3＝H-；C12:R1＝CH3-，R3＝H-；C13:R1＝CH3-，R3＝H-；C14:R1＝CH3-，R3＝H-；C15:R1＝CH3-，R3＝H-；C16:R1＝CH3-，R3＝H-；C17:R1＝CH3-，R3＝H-；C18:R1＝CH3-，R3＝H-；C19:R1＝CH3-，R3＝H-；C20:R1＝CH3-，R3＝H-；C21:R1＝CH3-，R3＝H-；C22:R1＝CH3-，R3＝H-；C23:R1＝CH3-，R3＝H-；C24:R1＝CH3-，R3＝H-；C25:R1＝CH3-，R3＝H-；C26:R1＝CH3-，R3＝H-；C27:R1＝CH3-，R3＝CH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，余斌，王帅，李终睿，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41