色氨酸衍生物及其用途制造技术

本公开涉及色氨酸衍生物及其用途。具体地，本公开涉及式I所示化合物或其盐，该化合物可用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质，进而用于色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的质量控制，保障药品的药效一致性，

Tryptophan Derivatives and Their Applications

The present disclosure relates to tryptophan derivatives and their uses. Specifically, the compounds or salts shown in formula I of the present disclosure can be used for the detection of impurities in tryptophan or preparations containing tryptophan and bisulfite, and further for the quality control of tryptophan or preparations containing tryptophan and bisulfite to ensure the consistency of pharmacodynamics.

【技术实现步骤摘要】
色氨酸衍生物及其用途
本公开涉及色氨酸衍生物及其用途。
技术介绍
色氨酸(Tryptophan)，其化学名称为L-2-氨基-3(β-吲哚)丙酸，分子式为：C11H12N2O2，属于氨基酸类药。色氨酸为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，在水中微溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中不溶，在甲酸中易溶，在氢氧化钠试液或稀盐酸中溶解。色氨酸是植物体内生长素生物合成重要的前体物质，在高等植物中普遍存在。任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对于色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，在欧洲药典(EP)中共收载了12个有机杂质，命名从杂质A依次到杂质L。对于色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，特别是有关物质，还需要进一步的研究。
技术实现思路
专利技术人在色氨酸质量研究的过程中，发现了一个新的杂质，其为色氨酸衍生物。该色氨酸衍生物可用于检测色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，进而用于色氨酸或色氨酸制剂的质量控制，保障药品的药效一致性。基于上述发现，完成了本公开。本公开涉及式I所示化合物或其盐，在某些实施方案中，所述式I化合物或其盐具有式II所示结构：在某些实施方案中，所述式II化合物或其盐选自：或其盐。本公开还涉及式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：1)使亚硫酸氢盐与色氨酸在溶剂中发生反应；2)任选地，对步骤1)所得反应溶液进行分离纯化。在某些实施方案中，亚硫酸氢盐与色氨酸在光照条件下发生反应。优选地，光照条件为自然光照射，或近紫外光和/或可见光照射。优选的光照强度为4500±500Lux。优选的光照时间为5天以上，优选为9天以上，例20天或30天。在某些实施方案中，亚硫酸氢盐与色氨酸二者反应液在水浴加热的条件下发生反应。优选地，水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时。优选地，水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃。在某些实施方案中，本公开步骤1)中所述溶剂为水或极性有机溶剂；优选水。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠。本公开还涉及另外一种制备式I所示化合物的方法，该方法以含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂为原料，包括以下步骤：1)将所述制剂用可见光或自然光照射1天以上，优选照射2天以上，例如5天、8天、9天或10天；或者将所述制剂用水浴加热；优选的水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时；优选的水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃；2)任选地，对步骤1)所得溶液进行分离纯化。在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中采用色谱法进行所述分离纯化；优选地，所述色谱法选自正相色谱、反相色谱和凝胶色谱。在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中的分离纯化优选采用高效液相色谱法进行。优选的色谱条件为以下1)～5)项中的一项或多项：1)色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱，优选的色谱柱为watersXBridgeC18,150*19mm，5μm；2)流动相为有机溶剂-挥发性酸或碱的水溶液，有机溶剂可以是乙腈或甲醇，优选甲醇；挥发性酸或碱的水溶液可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙酸铵等的水溶液，优选甲酸水溶液，更优选pH2.7甲酸水溶液。甲醇和pH2.7甲酸水溶液优选的体积比为(80～90):(20～10)例如85:15；3)检测波长200nm-360nm，优选220nm、275nm或316nm；4)流速5～15ml/min，优选为8～12ml/min，例如10ml/min；5)按液相紫外色谱图和/或分子量收集目标化合物。在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中，分离纯化优选采用高效液相色谱法进行。优选的色谱条件为以下1)～5)项中的一项或多项：1)色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱，优选的色谱柱为watersXBridgeC18,150*19mm，5μm；2)流动相为乙腈-pH2.7甲酸水溶液，乙腈和pH2.7甲酸水溶液优选的体积比为(80～90):(20～10)例如85:15；3)检测波长200nm-360nm，优选220nm、275nm、316nm；4)流速5～15ml/min，优选为8～12ml/min，例如10ml/min；5)按液相紫外色谱图和/或分子量接样。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开还涉及式I所示化合物或其盐作为色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质对照品的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开还涉及式I所示化合物或其盐用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质含量的用途。在某些实施方案中，所述的杂质为有关物质。在某些实施方案中，所述的杂质为有关物质或活性成分。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开还涉及式I所示化合物或其盐在色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的生产中用于质量控制的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开还涉及式I所示化合物或其盐用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的纯度的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开中，所述的色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂为注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、吸入制剂、气雾剂、凝胶剂、糖浆剂、搽剂、酊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、煎膏剂、酒剂、露剂、茶剂、流浸膏剂、浸膏剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂等中国药典通则中的制剂。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。本公开还涉及一种检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质的方法，该方法采用权利要求1所述的化合物或其盐作为杂质对照品。在某些实施方案中，本公开所述的检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质的方法，包括以下步骤：1)提供权利要求1所述的化合物或其盐，将其作为杂质对照品；2)检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质含量。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。根据需要，本公开中所述色氨酸可为L-色氨酸、D-色氨酸或其外消旋体。附图说明图1为含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中的有关物质的色谱图。图2为目标杂质的提取离子流图、紫外色谱图以及和色氨酸的提取离子流图。图3为采用外标法测定含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中2-亚硫酸氢色氨酸的色谱图。具体实施方式下面将结合实施例对本公开的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。下面实施例中用到的色氨酸为L-色氨酸；且所述色氨酸和含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其盐，

【技术特征摘要】
2017.07.12 CN 20171056446151.式I所示化合物或其盐，2.权利要求1所述的化合物或其盐，其具有式II所示结构：3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自：或其盐。4.权利要求1至3任一项所述的化合物或其盐作为色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂杂质对照品的用途。5.权利要求1至3任一项所述的化合物或其盐用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质含量的用途。6.权利要求5所述的用途，其中所述的杂质为有关物质或活性成分。7.权利要求1至3任一项所述的化合物或其盐在色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的生产中用于质量控制的用途。8.权利要求1至3任一项所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷丽，何云柯，陈耀，黄生，吴涛，营亚萍，许俊博，任爽，辛艳，孙千雅，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11