(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用醋酸乙酯将产物又从水中萃取进入醋酸乙酯相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯。本发明专利技术制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯经氨解然后纯化制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺收率可达45～50%（以R‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸计），纯度高达99.9%，具有明显的经济性和可操作性。

Preparation of (R) -4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide

The invention provides a preparation method of (R) 4 hydroxyl 2 oxo 1 pyrrolidine acetate. The method first extracts the product from the solvent of the reaction system by water, enters the water phase, and then extracts the product from the water into the ethyl acetate phase by ethyl acetate, so as to purify (R) 4 hydroxyl group well without crystallization. 2. Oxygen 1. Pyrrolidine acetate. The (R) 4 hydroxy 2 oxo 1 pyrrolidine acetate prepared by the invention can be ammoniated and purified, and the yield of (R) 4 hydroxy 2 oxo 1 pyrrolidine acetamide can reach 45-50% (measured by R 4 amino 3 hydroxybutyric acid), with purity as high as 99.9%, and obvious economy and operability.

【技术实现步骤摘要】
(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
本专利技术涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
技术介绍
(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)，又名右旋奥拉西坦、右旋奥拉酰胺、右旋羟氧吡醋胺。研究表明，(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯是合成(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的重要中间体。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构如下(R2为C1-C6的烷基)：在之前较长时间内(未发现(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具有镇静、抗癫痫活性之前)，本行业技术人员普遍认为4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋体(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺当做杂质来处理，因而对(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺合成方法研究较少。相应地，其中间体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的合成方法也少有研究。中国专利CN105330582A公开了一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，然后叠氮还原，与卤代乙酸酯进行缩合，再关环，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，然后氨解得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。由于该路线的中间产物均是油状物，无法有效结晶，因而(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的纯度对终产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺收率与纯度的影响就比较大。而反应过程中会产生大量的有机杂质和无机盐，如何在反应体系中将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯有效分离就成为了生产实际中的重要难题。
技术实现思路
为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯纯度高，作为药物或化工中间体，适合下游产物的生产。除特殊说明外，本专利技术所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。本专利技术的目的是这样实现的：本专利技术(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基。对于上述反应体系中产生大量有机杂质和无机盐而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题，专利技术人经过了大量的实验，从经济性与可操作性两方面的考量下，最终选择了双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用醋酸乙酯将产物又从水中萃取进入醋酸乙酯相中，使得小极性的杂质会留在反应溶剂相中，大极性的杂质和无机盐留在水中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。同时在研究中发现，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯中，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合上述双相萃取，有的酯类化合物难以从反应溶剂中进入水相，有的酯类化合物从水相中进入醋酸乙酯相较为困难。优选的，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于：R1为C1-C6的烷基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。上述方法中，R1为C1-C6的烷基优选R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基。为了提高反应的收率，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于：反应溶剂为醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合；反应温度为55～133℃；反应时间为2.5～9小时。在研究中专利技术人还发现，上述反应溶剂为甲苯时，双相萃取获取的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯含量显著高于反应溶剂为醋酸丁酯，DMF和DMSO；因而上述反应溶剂优选甲苯。一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；中间体I关环反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯氨解，得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。上述方法中，R1为C1-C6的烷基优选R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基。为了提高反应的收率，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于：反应溶剂为醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合；反应温度为55～133℃；反应时间为2.5～9小时。在研究中专利技术人还发现，上述反应溶剂为甲苯时，双相萃取获取的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯含量显著高于反应溶剂为醋酸丁酯，DMF和DMSO；因而上述反应溶剂优选甲苯。上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯氨解为在(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯中通入甲醇氨气，20～30℃下反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-奥拉西坦。上述中间体I优选以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时。上述卤素优选氯或溴。优选的，上述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；X为溴；具体制备过程为：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。上述中间体II优选以下路线制得：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇等C1-C6的醇)混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：

【技术特征摘要】
2017.07.13 CN 20171057102651.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。2.如权利要求1所述方法，其特征在于：R1为C1-C6的烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基。3.如权利要求1或2所述方法，其特征在于：反应溶剂为醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合；反应温度为55～133℃；反应时间为2.5～9小时。4.如权利要求3所述方法，其特征在于：反应溶剂为甲苯。5.如权利要求1-4任一项所述方法，其特征在于：所述中间体I用以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时。6.如权利要求5所述方法，其特征在于：所述卤素为氯或溴。7.如权利要求5或6所述方法，其特征在于：所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。8.如权利要求5-8任一项所述方法，其特征在于：所述中间体II采用以下路线制得：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1-醇混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。9.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；X为溴；具体制备过程为：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。10.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：步骤为：(1)R-4-氨基-3-羟基丁酸与含R1的醇反应制得中间体II，其中R1为C1-C6的烷基，催化剂为酰化剂；(2)中间体II与卤代乙酸酯在碱催化下反应制得中间体I，其中R2为C1-C6的烷基；(3)中间体I关环反应得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；(4)(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯氨解得到目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。11.如权利要去10所述的方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基叔丁基、环戊基或苄基。12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)为先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇等C1-C6的醇)混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。13.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)为中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。14.如权利要求10-13任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)为中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入醋酸乙酯再次萃取，收集萃取后的醋酸乙酯，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。15.如权利要求10-14任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)为将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。16.如权利要求10-15任一项所述的方法，其特征在于，所述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品采用如下步骤纯化：将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品用有机溶剂溶解，形成过饱和溶液，然后在-12℃～-21℃的低温环境中结晶，过滤，干燥，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺结晶；所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇、丁酮、异戊醇、乙腈、正丙醇中的一种或几种组合。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品采用如下步骤纯化：在有机溶剂中以5mg/mL-55mg/mL的浓度加入(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，不断搅拌，35℃～90℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-12℃～-21℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，干燥，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺结晶；所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇、丁酮、异戊醇、乙腈、正丙醇中的一种或几种组合。18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述低温环境优选-15℃～-20℃；更优选-17℃～-19℃。19.如权利要求16-18任一项所述的方法，其特征在于，所述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品采用如下步骤纯化：在有机溶剂中以5mg/mL-50mg/mL的浓度加入(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，不断搅拌，45℃～75℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在65-75℃、相对湿度为0-30％条件下干燥4-6h，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺结晶；所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇、丁酮、异戊醇、乙腈、正丙醇中的一种或几种组合。20.如权利要求10-15任一项所述的方法，其特征在于，所述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品采用如下步骤纯化：将(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于混合溶剂中，过滤，将滤液加盖密封，搅拌；再次过滤，过滤后滤液在干燥器中挥发溶剂形成结晶，收集结晶，干燥既得右旋奥拉西坦结晶；所述混合溶剂为良溶剂与不良溶剂混合而成，其中良溶剂选自DMF、二甲基乙酰胺、正丙醇或正丁醇，不良溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、正己烷或石油醚；当良溶剂为DMF时，不良溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种；当良溶剂为二甲基乙酰胺时，不良溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种；当良溶剂为正丙醇时，不良溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷中的任意一种；当良溶剂为正丁醇时，不良溶剂为二氯甲烷、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50