一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法技术

本发明专利技术属于结晶技术领域，特别涉及一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。本发明专利技术的技术方案是：首先将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～0.15 g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温；向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃。向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟，然后恒温养晶1～3h；过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。

【技术实现步骤摘要】
一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法
本专利技术属于结晶
，特别涉及一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。
技术介绍
硝苯地平（nifedipine），化学名为2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34，CAS号为21829-25-4，为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。其化学结构式见附图2所示。硝苯地平是第一代钙拮抗剂，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一，在临床已应用多年。其作用机理是钙离子内流阻滞剂和慢性通道阻滞剂，阻滞钙离子经过心肌或平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，引起周身血管引力减低而扩张，因而可以用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。此外，硝苯地平对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，加之其价格便宜，适于长期服用。然而，硝苯地平普通片剂需要频繁给药，难以满足患病人群的用药需求，且普通片释放不是恒速，容易引起水肿等不良反应。硝苯地平缓控释剂型，不仅解决了频繁服药的缺点，且能够保持恒速释放或者根据人体的生物节律进行释放，能显著保持体内药物有效浓度，减少不良反应的发生，提高病人服药的顺应性。国内硝苯地平控释片多采用渗透泵型控释技术，虽然可以保证硝苯地平在人体内恒速释放，但其需要使用小粒度的硝苯地平原料药。目前，小粒度的硝苯地平原料药常采用粉碎的方式获取，但粉碎处理过程中原料药粒径不易控制，且易产生静电。专利CN201210380943中采用粉碎筛分的方法，虽然可以使硝苯地平原料药粒径小于250目，但其原料药在粉碎筛分过程中易产生静电效应，原料药粒度分布不均。专利CN201510117370中采用气流粉碎机可将硝苯地平原料药微粉至D50介于1~10微米，虽然解决了微粉化原料药后续制粒过程中的团块现象，但其过程的实施还需要额外配备大功率的气源设备，不仅占用车间使用面积，也存在一定的安全隐患。硝苯地平在制剂过程中的微粉化不仅会带来部分物料的损失，而且其批次间稳定性较差，不利于确保最终制剂质量的稳定性。如果硝苯地平可在其结晶精制环节直接获取小粒度的产品，那么将会对硝苯地平控释片的生产带来极大的便利。目前，硝苯地平的结晶制备方法多集中在纯度、收率等方面，很少关注其粒度的调控，因此，寻找一种无需粉碎且粒度小的硝苯地平结晶制备方法显得尤为重要。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术的不足，提供一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。本专利技术为得到一种无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布可控的硝苯地平产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于4～5μm的硝苯地平结晶产品，其粉体流动性能好。技术方案本专利技术的技术方案是：一种主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其技术特征在于：第一步将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1g/g～0.15g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温。第二步向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃。向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟。然后恒温养晶1～3h。第三步过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。所述的醇类水溶液选自水与乙醇或异丙醇中的混合溶剂,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～13%。所述洗涤溶剂选自水、乙醇和异丙醇中的一种。有益效果：本专利技术通过对原料药结晶方法的控制，提供了一种粒度介于4～5μm的硝苯地平结晶制备方法，其晶形完整，粒度分布均匀，流动性好，结晶过程摩尔收率在80%以上，避免了制剂粉碎所带来的诸多问题，适合工业化生产。附图说明图1.硝苯地平粒度分布图。图2.硝苯地平结构式。具体实施方式本专利技术实施例所用硝苯地平，HPLC纯度为93.2%～96.4%。实施例1将10g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为23:2），在65℃下连续搅拌溶解60分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在65℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在5℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为20分钟。然后恒温养晶2h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间8小时。最终产品收率为81.3%，HPLC纯度为99.89%，主粒度D50为4.87μm（图1）。实施例2将10g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为9:1），在60℃下连续搅拌溶解45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60℃保温。接着向结晶器中加入100g纯化水，搅拌，并保持温度在1℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为30分钟。然后恒温养晶3h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为82.6%，HPLC纯度为99.91%，主粒度D50为4.15μm。实施例3将15g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为87:13），在70℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在70℃保温。接着向结晶器中加入200g纯化水，搅拌，并保持温度在3℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为40分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为86.8%，HPLC纯度为99.90%，主粒度D50为4.92μm。实施例4将12g硝苯地平加入100g异丙醇和水的混合溶剂中（质量比为9:1），在70℃下连续搅拌溶解40分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在70℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在2℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为35分钟。然后恒温养晶2h。过滤，用异丙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为85.7%，HPLC纯度为99.87%，主粒度D50为4.97μm。实施例5将10g硝苯地平加入100g异丙醇和水的混合溶剂中（质量比为89:11），在65℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在65℃保温。接着向结晶器中加入120g纯化水，搅拌，并保持温度在1℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为30分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为86.9%，HPLC纯度为99.85%，主粒度D50为4.51μm。实施例6将12g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为22:3），在68℃下连续搅拌溶解45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在68℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在3℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为20分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在45℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为85.3%，HPLC纯度为99.85%，主粒度D50为4.64μm。本专利技术公开和提出的小粒度硝苯地平结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本专利技术的方法与产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其特征在于，第一步 将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～0.15 g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温；第二步 向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃,向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟，然后恒温养晶1～3h；第三步 过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。

【技术特征摘要】
1.一种主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其特征在于，第一步将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1g/g～0.15g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温；第二步向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃,向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟，然后恒温养晶1～3h；第三步过...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冠，王超，姜凯，孙翔彧，姚岩，徐西坤，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37