萜类香豆素类化合物在治疗胃癌方面的应用制造技术

本发明专利技术涉及的是一类具有抗胃癌作用的药物的应用。该药物为化学合成得到的6个萜类香豆素类化合物的单体或者组合物。利用多种化学反应及分离纯化手段得到6个单体化合物，并运用现代波谱技术鉴定其化学结构，最终确定其为4‑甲基‑8‑硝基‑Z‑橙皮油内酯(1)、4‑甲基‑5‑羟基‑Z‑橙皮油内酯(2)、4‑甲基‑5‑O‑橙花基‑Z‑橙皮油内酯(3)、4‑羟基‑5‑甲基‑Z‑橙皮油内酯(4)、4‑羟基‑5‑甲基‑8‑橙皮基‑Z‑橙皮油内酯(5)、4‑羟基‑5‑甲基‑6‑橙皮基‑Z‑橙皮油内酯(6)。实验研究发现化合物1‑6中具有较好的抗胃癌细胞增殖作用及较高的选择性。

【技术实现步骤摘要】
萜类香豆素类化合物在治疗胃癌方面的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一系列萜类香豆素化合物在制备治疗胃癌药物中的应用，该系列化合物为化学合成的6个新的萜类香豆素化合物：4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)、4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)、4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)、4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)。
技术介绍
萜类香豆素成分是天然产物中的一类重要成员，目前已报道的该类型化合物约140个，在自然界中芸香科、菊科以及伞形科植物中都有分布，其中以伞形科阿魏属植物中分布最为广泛。现代药理学研究发现萜类香豆素成分具有抗炎、基质金属蛋白酶抑制剂、P糖蛋白抑制剂等多种药理活性，对肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF-7)、C6胶质瘤细胞、胃癌细胞(AGS)等多种肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用，被称为癌症化学预防剂。已有研究表明从伞形科阿魏属植物中分离得到的化合物umbelliprenin在体内外抗胃癌实验中均表现出较为显著抑制胃癌细胞增殖及抗其侵袭转移的作用，同时对人正常胃黏膜上皮细胞的毒性较小，但在活性及选择性方面仍有较大改进空间，因此采用化学合成的方法对其进行结构修饰，以提高其生物活性及成药性探寻新的抗胃癌候选药物。
技术实现思路
为解决上述问题，通过研究，对化合物umbelliprenin进行结构修饰，共合成6个萜类香豆素类化合物：4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)、4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)、4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)、4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)。同时，根据本专利技术的一个方面，所述化合物1-6对胃癌AGS细胞具有生长抑制作用。迄今为止以上研究成果尚未有专利或文献报道。本专利技术的有益效果和意义在于：采用化学合成的方法获取化合物能够保护植物资源节约药物研发成本，深入研究开发，寻找具有独特化学结构，活性较强更为安全的化合物，以期为临床研究提供新型抗胃癌药物。附图说明图1化学合成的6个具有抗胃癌活性的新化合物的化学结构图2化合物1-6对胃癌AGS细胞以及人正常胃黏膜上皮细胞GES-1的增殖抑制作用(IC50)具体实施方式根据本专利技术所公开的
技术实现思路
，本领域技术人员很清楚本专利技术的其它实施方案，下述实施方案仅作示例。在不违反本专利技术主旨及范围的情况下，可对本专利技术进行各种改变和改进。这些变化应在本专利技术的保护范围之内。实施案例1.专利技术化合物4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)、4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)、4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)、4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)的合成实验。(1)实验原料：橙花醇(2)方法向150ml三口烧瓶中加入一定量的橙花醇、催化剂量吡啶(Py)、无水乙醚，在冰水浴、氮气保护条件下，控温在0℃，缓慢滴加三溴化磷的无水乙醚溶液，保持0℃反应，制备橙花基溴代烷；以间苯三酚与乙酰乙酸乙酯，在POCl3催化下经pechmann缩合反应生成中间体4-甲基-5，7-二羟基香豆素；以3，5-二羟基甲苯与二甲基甲酰胺(DMF)在POCl3催化下，经维尔斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack)生成中间化合物6-甲基-2，4-二羟基苯甲醛，其与Ph3P＝CHCOOC2H5经Witting反应、Pechmann缩合反应，生成5-甲基-7-羟基香豆素。分别将定量4-甲基-8-硝基-7-羟基香豆素以及上述反应制备的4-甲基-5，7-二羟基香豆素、5-甲基-7-羟基香豆素加入到150ml三口烧瓶中，并依次加入无水丙酮、K2CO3，室温搅拌，加入催化剂量KI，然后缓慢滴加上述实验制备的橙花基溴代烷，最终经Williamson反应依次合成专利技术化合物1-6。2.专利技术化合物4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)、4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)、4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)、4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)体外对胃癌AGS细胞及人正常胃黏膜上皮细胞GES-1细胞的生长抑制实验。(1)实验药物：1-6的含量分别达98％以上。(2)细胞与试剂：AGS细胞，GES-1细胞；Ham’sF12培养基，DMEM培养基(美国Gibco公司)；二甲基亚砜(北京索莱宝科技有限公司)；胎牛血清(浙江天杭生物科技有限公司)；胰蛋白酶(美国Gibco公司)；PBS(北京索莱宝科技有限公司)；MTT(美国Sigma公司)。(3)方法将处于对数生长期的细胞(AGS，GES-1)接种于96孔板中培养，待其成单层后，加入不同浓度的含供试品维持液，每一供试品浓度均重复3孔，同时设空白组细胞对照，继续培养，48h后用MTT法测定细胞存活率，计算IC50。结果：化合物1-6对上述胃癌细胞AGS的IC50为：4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)，IC50＝1.3±0.6μmol；4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)，IC50＝7.8±0.7μmol；4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)，IC50＝7.4±1.3μmol；4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)，IC50＝10.9±1.4μmol；4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)，IC50＝10.8±0.6μmol；4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)，IC50＝10.9±0.7μmol；化合物对1-6对GES-1细胞的IC50依次为104.6±6.1μmol、103.3±3.2μmol、157.9±4.6μmol、146.3±5.5μmol、129.1±4.6μmol、146.3±5.0μmol。以上结果表明，化合物1-6对胃癌细胞AGS均有较为显著的增殖抑制作用，同时对人正常胃黏膜上皮细胞GES-1的抑制作用较小，具有一定的选择性(图2)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术涉及一类具有抗胃癌作用的药物，其特征在于：该类药物为6个萜类香豆素类化合物或其组合物。

【技术特征摘要】
1.本发明涉及一类具有抗胃癌作用的药物，其特征在于：该类药物为6个萜类香豆素类化合物或其组合物。2.按照权利要求1所述的6个萜类香豆素化合物，其特征在于：此化合物均为化学合成的新化合物，分别为4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-Z-橙皮油内酯(3)、4-羟基-5-甲基-Z-橙皮油内酯(4)、4-羟基-5-甲基-8-橙皮基-Z-橙皮油内酯(5)、4-羟基-5-甲基-6-橙皮基-Z-橙皮油内酯(6)。3.根据权利1所述的一类具有抗胃癌作用的药物，其特征在于：所述药物可以为权利2所述6个萜类香豆素化合物分别单独或组合加工成的胶囊(软胶囊)、颗粒剂(干悬混剂)、片剂(分散片、泡腾片、咀嚼片、口崩片)、溶液剂(糖浆)、丸剂(浓缩丸、滴丸、微丸)，或者为注射剂型。4.权利要求1～2所述的是化合物4-甲基-8-硝基-Z-橙皮油内酯(1)、4-甲基-5-羟基-Z-橙皮油内酯(2)、4-甲基-5-O-橙花基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯建勇，李广志，曹丽，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11