一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用。以齐墩果酸为原料，通过一步反应制得C12、C13位取代齐墩果酸衍生物：

A C12,C13-substituted oleanolic acid derivative and its preparation and Application

The invention belongs to the technical field of medicine, and provides a C12 and C13 substituted oleanolic acid derivative and its preparation and application. Using oleanolic acid as raw material, C12 and C13 substituted oleanolic acid derivatives were synthesized by one-step reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备和应用。
技术介绍
齐墩果酸（OA）是植物化学成分，毒性很低，具有抗病毒、消炎、增强免疫和抑制免疫(免疫双向调解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、护肾、抗艾滋病毒等多种生物活性。齐墩果酸对恶性肿瘤化疗造成的免疫功能下降的恢复和对抗结核药物的肝损害的保护意义重大。近年来，末期官能化为医药研究提供了一条新的途径，其通过改造先导化合物某些活性位点的基团来合成一系列多样化的结构，以便于找出其中具有活性的化合物。天然产物多样化不需要通过从头合成，而是选择合适的催化剂直接对其修饰，获得目标产物。本专利技术针对齐墩果酸12号、13号碳，通过一步反应直接构建了C-X键，合成并获得了具有较高活性的抗肿瘤类药天然骨架小分子。有关齐墩果酸结构修饰的研究很多，AntonioMartinez等人报道了与本专利技术所述的的齐墩果酸衍生物相似的化合物，其用Br2溴化齐墩果酸及用N-溴代琥珀酰亚胺与偶氮二异丁腈处理齐墩果酸两种方法，得到的是X为Br的齐墩果酸衍生物（Tetrahedron.2015,71,792-800）。BanitaPattnaik等人报道以CCl4作溶剂，用N-溴代琥珀酰亚胺处理齐墩果酸得到X为H的齐墩果酸衍生物（Bioorg.Chem.2016,68,152-158），即本专利技术中的化合物2，但是我们重复此实验，得到产物后进行X-射线单晶衍射分析实验，结果却表明产物并非X为H的齐墩果酸衍生物，而是X为Br的齐墩果酸衍生物。在我们前期研究工作中，我们采用N-碘代丁二酰亚胺处理OA，得到X为I的齐墩果酸衍生物。然而这些含溴或者碘的齐墩果酸衍生物类药性较差，而含氯的衍生物由于缺少合适的合成条件无法通过常规的合成方法得到。本专利技术通过筛选超过50多种反应溶剂和混合溶剂和多种氯化试剂，得到一种优秀反应条件，一步反应以高产率得到C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，该制备方法简单，反应条件温和，无需复杂的柱层析，能耗低，收率高，实用性强，且所合成的化合物，类药性高，相对分子质量在500以下，细胞实验证明其具有较高的体外抗肿瘤活性，有望用于制备治疗肺癌、肝癌和乳腺癌的药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用，该化合物能够选择性的抑制A549细胞（人非小细胞肺癌细胞）和HepG2细胞（人肝癌细胞）的生长，具有较好的药理活性，且其制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压等苛刻条件，反应收率高。为实现上述目的本专利技术采用如下技术方案：一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，其结构式如下：，其中X为H或Cl。其具体制备步骤包括：称取齐墩果酸（1当量）于合适的反应瓶中，加入添加剂（0.2-1.3当量，包括N-氯代琥珀酰亚胺、氯胺-T、苯基三甲基三溴化铵、N-碘代丁二酰亚胺、三乙基硅烷中的一种或多种混合）和适量的溶剂（乙二醇二甲醚或2,2,2-三氟乙醇），反应体系在常温下搅拌反应。应用：C12、C13位取代齐墩果酸衍生物在制备抗肺癌、肝癌和乳腺癌药物中的应用。本专利技术的显著优点在于：（1）本专利技术通过一步反应高效合成目标化合物，其合成方法简单，操作简便，实验条件温和，反应收率高。（2）本专利技术所得的C12、C13位取代齐墩果酸衍生物相对分子质量都小于500，属于小分子化合物，类药性评价高，且生物细胞实验证实该化合物具有较高的抗癌活性，因此该化合物具有用于制备治疗肺癌和肝癌药物的前景。附图说明图1为化合物2的球棍模型图。具体实施方式为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。实施例1（化合物1）方法一：在室温条件下，将齐墩果酸（0.5mmol，228mg）和N-氯代琥珀酰亚胺（0.55mmol，74mg）称至反应瓶中，加入10mL乙二醇二甲醚（DME），反应体系在常温下搅拌反应4天。反应液旋干后，加入5mL乙醇，然后将混悬液直接加入200mL水中，得到白色固体沉淀，过滤后干燥，可得到237mg白色固体产物，收率96%。方法二：在室温条件下，将齐墩果酸（0.5mmol，228mg）、氯胺-T（0.65mmol，148mg）和苯基三甲基三溴化铵（PTATB，0.1mmol，38mg）称至反应瓶中，加入10mL2,2,2-三氟乙醇，反应体系在常温下搅拌反应4天。反应液直接加入200mL水中，白色固体沉淀过滤后干燥，可得到184mg白色固体产物，收率75%。物理状态：白色固体；熔点:218.4–219.1oC.TLC:Rf=0.56(PE/EtOAc=4:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.18(s,1H),3.28–3.21(m,1H),2.29–2.12(m,3H),2.01(d,J=5.6Hz,2H),1.98–1.90(m,1H),1.73(t,J=11.6Hz,3H),1.66–1.61(m,3H),1.55(d,J=11.9Hz,3H),1.46(d,J=13.7Hz,2H),1.39(s,3H),1.37–1.28(m,3H),1.28–1.23(m,2H),1.20(s,3H),1.08–1.03(m,1H),0.99(s,6H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.79(s,1H),0.78(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ179.02,91.61,78.72,65.10,55.24,51.96,45.32,44.80,43.03,42.38,39.79,38.90,38.52,36.52,34.48,33.92,33.24,31.81,29.34,28.99,27.98,27.50,27.19,23.63,21.31,20.20,18.86,17.71,16.74,15.40.HRMS(ESI):calcdforC30H47ClO3[M+H]+m/z491.3286,found491.3292.实施例2（化合物2）在室温条件下，将齐墩果酸（0.5mmol，228mg）和N-碘代丁二酰亚胺（0.525mmol，118mg）称至反应瓶中，加入10mL2,2,2-三氟乙醇和三乙基硅烷（70mg，0.6mmol），反应体系在常温下搅拌反应3.5小时。反应液直接加入200mL水中，白色固体沉淀过滤后干燥，可得到224mg白色固体产物，收率98%。物理状态：白色固体；熔点:312.7–313.2oC.TLC:Rf=0.47(PE/EtOAc=4:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.22–3.15(m,1H),2.25–2.19(m,1H),1.89–1.81(m,3H),1.80–1.70(m,2H),1.68–1.60(m,3H),1.59–1.53(m,3H),1.51(d,J=5.9Hz,1H),1.46(d,J=11.0Hz,3H),1.43–1.35(m,2H),1.34–1.29(m,1H),1.25–1.17(m,4H),1.14(s,3H),1.12(s,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，其特征在于：其结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种C12、C13位取代齐墩果酸衍生物，其特征在于：其结构通式如下：，其中X为H或Cl。2.一种如权利书要求1所述的C12、C13位取代齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于：将齐墩果酸溶解于恰当溶剂中，加入合适的添加剂，反应液在室温下搅拌，得到所述的C12、C13位取代齐墩果酸衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：高瑜，徐得康，张露，徐靓，陈海军，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35