拓扑异构酶毒物制造技术

在此提供了具有式(I)的化合物：

Topoisomerase poisons

Compounds with formula (I) are provided here:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拓扑异构酶毒物专利技术优先权本申请要求2016年4月4日提交的美国临时专利申请号62/318,139的优先权，该申请通过引用以其全文结合于此。技术背景已知具有式II的非喜树碱拓扑异构酶I-靶向剂(8,9-二甲氧基-2,3-亚甲二氧基-5-[2-(N-甲基氨基)乙基]-5H-二苯并[c,h]1,6-萘啶-6-酮)作为针对若干人肿瘤类型的抗肿瘤剂是非常有效的(国际专利申请号PCT/US02/36901，2002年11月14日提交并于2003年5月22日公开为WO03/041660)。然而，当经受各种纯化过程时，这种化合物可形成反应性中间体。此类反应性中间体的形成在方案1中说明。由这种分子内环化脱水形成这些亚胺反应性中间体是可变的并且可能导致副产物的形成，因为这些亲电子试剂可以与可用的亲核试剂相互作用。虽然在水性系统中，这不代表主要问题，但是存在关于这种化合物的纯化、储存和表征的关注点。因此，具有式II的化合物的减少这些反应性中间体的形成的前药将是有利的。方案1具有式II的化合物在某些器官部位也可能没有最佳暴露，如本身具有比7.4的典型生理pH更低或更高pH的器官部位。此外，在用于治疗CNS疾病(如CNS癌症)的中枢神经系统(CNS)内可能无法实现最佳暴露。具有式II的化合物的具有增强的物理化学性质(例如，亲脂性)的前药因此可以有利于将活性剂递送至CNS中的部位。此外，具有式II的化合物可能不具有用于选择性递送至(或累积在)受诸如癌症的疾病影响的所希望的靶作用部位(例如，细胞、组织或器官)的最佳性质(例如酸性/碱性性质或肿瘤亲和力)。因此，目前需要具有式II的化合物的具有有益性质的前药。此类有益性质可以包括以下中的一种或多种：如改进的化学稳定性，改进的加工化合物的方法(例如，制造期间的纯化)，改进的表征化合物的方法，改进的细胞、组织或器官靶向和/或改进的在作用部位的活化。
技术实现思路
申请人已经发现了具有式II的化合物的可以具有有益性质的前药。因此，一个实施例提供了一种具有式I的化合物：其中R1是-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、自我牺牲型(self-immolative)部分或被一个或多个靶向部分取代的连接基；Ra是(C1-C6)烷基、5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Ra的任何(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、-O(C1-C6)烷基、COORc或NRdRe取代，并且Ra的任何5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、Rf、COORc或NRdRe取代；Rb是(C1-C6)烷基、5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Rb的任何(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、-O(C1-C6)烷基、COORc或NRdRe取代，并且Rb的任何5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、Rf、COORc或NRdRe取代；每个Rc独立地是氢或(C1-C4)烷基；每个Rd和Re独立地是氢或(C1-C3)烷基，或Rd和Re与它们所附接的氮一起形成任选地被一个或多个(C1-C3)烷基取代的3-7元单环杂环；并且每个Rf独立地是(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基，其中Rf的任何(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、COORc或NRdRe取代；或其盐。一个实施例提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如在此所述的具有式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。一个实施例提供了一种用于调节哺乳动物(例如人)中的拓扑异构酶活性的方法，该方法包括向该哺乳动物给予有效量的如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，以提供拓扑异构酶调节作用。一个实施例提供了一种抑制癌细胞生长的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物(例如人)给予有效量的如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，以抑制所述癌细胞的生长。一个实施例提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物(例如人)给予如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施例提供了一种如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于药物治疗(例如用于治疗癌症，包括实体瘤)中。一个实施例提供了如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造适用于治疗哺乳动物(例如人)的癌症(例如实体瘤)的药物的用途。一个实施例提供了如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造适用于治疗哺乳动物(例如人)的真菌感染的药物的用途。一个实施例提供了一种如在此所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于癌症(例如实体瘤)或真菌感染的预防性或治疗性治疗。一个实施例提供了在此披露的方法和新颖的中间体，这些方法和中间体适用于制备具有式I的化合物。本专利技术的一些化合物适用于制备本专利技术的其他化合物。具体实施方式除非另有说明，否则使用以下定义。在此所述的具有式I的化合物是具有式II的化合物的前药，并且特别是在化合物式II的侧接“甲胺”部分的氮原子处的衍生物。因此，具有式I的化合物包含具有式II的化合物的残基，该残基是由从具有式II的化合物的侧接甲胺部分除去氢原子而产生的，从而产生生产具有式I的化合物所需的开放化合价。以下结构显示具有式II的化合物的残基，其中星号说明化合物进行衍生化以提供前药(即具有式I的化合物)的位点。作为具有式II的化合物的前药，具有式I的化合物最终提供具有式II的化合物(例如，在给药后的某些时间点)。烷基，例如像“(C1-C10)烷基”和“(C1-C6)烷基”表示具有一个或多个，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10(或1-6)个碳原子的直链和支链碳链，但提及单个基团如“丙基”仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”具体地提及。芳基表示苯基基团或具有约九至十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的。芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。杂芳基包括通过单环芳族环的环碳附接的基团，该单环芳族环含有五或六个环原子，这些环原子由碳和一至四个杂原子组成，这些杂原子各自选自由非过氧化物氧、硫和N(X)组成的组，其中X不存在或是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；以及由其衍生的约八至十个环原子的邻位稠合的双环杂环的基团，特别是苯并衍生物或通过融合亚丙基、三亚甲基或四亚甲基二基至其而衍生的基团。杂芳基的实例包括呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)以及喹啉基(或其N-氧化物)。术语“杂环”或“杂环的”是指单价饱和或部分不饱和的环状非芳族基团，该基团在至少一个环状环内含有选自氮(NRx，其中Rx是氢、烷基或在杂环基团的附接点处的直接键)、硫、磷和氧的至少一个杂原子、优选1至4个杂原子并且可以是单环或多环的。此类杂环基团优选含有从3至10个原子。杂环基团的附接点可以是碳或氮原子。此术语还包括与芳基或杂芳基基团稠合的杂环基团，条件是附接点在含非芳族杂原子的环上。代表性杂环基团包括，例如，吡咯烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.04 US 62/318,1391.一种具有式I的化合物：其中R1是-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、自我牺牲型部分或被一个或多个靶向部分取代的连接基；Ra是(C1-C6)烷基、5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Ra的任何(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、-O(C1-C6)烷基、COORc或NRdRe取代，并且Ra的任何5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、Rf、COORc或NRdRe取代；Rb是(C1-C6)烷基、5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Rb的任何(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、-O(C1-C6)烷基、COORc或NRdRe取代，并且Rb的任何5-6元单环杂环、苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、Rf、COORc或NRdRe取代；每个Rc独立地是氢或(C1-C4)烷基；每个Rd和Re独立地是氢或(C1-C3)烷基，或Rd和Re与它们所附接的氮一起形成任选地被一个或多个(C1-C3)烷基取代的3-7元单环杂环；并且每个Rf独立地是(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基，其中Rf的任何(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、COORc或NRdRe取代；或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(＝O)Ra或-C(＝O)ORb。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(＝O)Ra。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(＝O)ORb。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra是(C1-C6)烷基或哌啶基，其中哌啶任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基取代。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ra是甲基或哌啶基。7.如权利要求1-2或4中任一项所述的化合物，其中Rb是(C1-C6)烷基。8.如权利要求1-2或4中任一项所述的化合物，其中Rb是甲基或叔丁基。丁氧基羰基。9.如权利要求1所述的化合物，该化合物是：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是自我牺牲型部分。11.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中R1是自我牺牲型部分，该自我牺牲型部分是：其中Y是(C2-C10)烷基；V与如所示附接至V的两个氮原子一起是多胺；Rxa是(C1-C10)烷基、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Rxa的任何苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基取代；并且Rxb是(C1-C10)烷基、-O(C1-C10)烷基、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Rxb的任何苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或-O(C1-C4)烷基取代。12.如权利要求1所述的化合物，其中该具有式I的化合物是：其中n是1、2或3；Rxa是(C1-C10)烷基、苯基或5-6元单环杂芳基，其中Rxa的任何苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基取代；并且Rxb是(C1-C10)烷基、-O(C1-C10)烷基、苯基或5-6元单环杂芳基，其中任何苯基或5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基或-O(C1-C4)烷基取代；并且V与如所示附接至V的两个氮原子一起是多胺；或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中R1是自我牺牲型部分，该自我牺牲型部分是：其中G是具有从2至25个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和的烃链，其中这些碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选地被(-O-)、(-NH-)或(-S-)替代，并且其中该链在碳上任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、氰基、硝基、卤代、羟基、氧代(＝O)、羧基、芳基、芳基氧基、杂芳基以及杂芳基氧基。14.如权利要求1所述的化合物，其中R1是被一个或多个靶向部分取代的连接基。15.如权利要求1或权利要求14所述的化合物，其中该连接基具有从约20道尔顿至约400道尔顿的分子量。16.如权利要求1或权利要求14所述的化合物，其中该连接基包含约5-200个原子，其中这些原子包括碳、氮、氧、硫和氢。17.如权利要求1或权利要求14所述的化合物，其中该连接基包含约7-75个...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·J·拉沃伊，阿吉特·K·帕尔希，
申请(专利权)人：新泽西州立拉特格斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US