一种雷米替胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及失眠药物技术领域，且公开了一种雷米替胺的制备方法，包括一下步骤1)取磷酰基乙酸三乙酯和400‑600ml四氢呋喃加至2L三颈瓶中，冰水浴控温于40℃以下。该雷米替胺的制备方法，通过将丙烯酸乙酯和氯仿搅拌溶解，在常温下滴加溴，反应1h后再次滴加溴，反应2h，并用浓盐酸萃取水层，依次用水、饱和亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后在60℃下减压干燥，使反应能够完全进行，使后面制得的雷米替胺纯度大幅度提高，避免了制造过程不仅时间漫长，而且提取物中的雷米替胺占比很低，不仅使雷米替胺的制备效率低下，同时也使得雷米替胺的制备成本大大增加的问题。

A Method for the Preparation of Ramitidine

The invention relates to the technical field of insomnia drugs, and discloses a preparation method of ramitimide, which includes the following steps: 1) adding triethyl phosphatidyl acetate and 400 600 ml tetrahydrofuran to 2L triple-necked bottle, and controlling temperature in ice-water bath below 40 ~C. The preparation method of ramitimide is that ethyl acrylate and chloroform are stirred and dissolved, bromine is dripped at room temperature, bromine is dripped again after reaction for 1 hour, and bromine is added for 2 hours. The water layer is extracted with concentrated hydrochloric acid, then washed with water, saturated sodium bisulfite solution and brine, anhydrous sodium sulfate is dried, filtered, filtrate is decompressed, decompressed and desiccated at 60 ~C, so that the reaction can be fully carried out. In this way, the purity of ramitidine is greatly improved, which avoids the problem that the manufacturing process is not only long, but also the proportion of ramitidine in the extract is very low, which not only makes the preparation of ramitidine inefficient, but also makes the preparation cost of ramitidine increase greatly.

【技术实现步骤摘要】
一种雷米替胺的制备方法
本专利技术涉及失眠药物
，具体为一种雷米替胺的制备方法。
技术介绍
雷米替胺是第一种也是唯一种不会导致患者用药和产上药物以来性的处方药，未被美国药品管制局列为控制药品，市场前景非常广阔，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，增加慢波睡眠和快动眼睡眠，从而减少失眠。目前市场上现有的雷米替胺虽然能对各种失眠起到治疗效果，但是目前的雷米替胺制备方法较为简洁，其制造过程不仅时间漫长，而且提取物中的雷米替胺占比很低，不仅使雷米替胺的制备效率低下，同时也使得雷米替胺的制备成本大大增加，故而提出一种雷米替胺的制备方法来解决上述所提出的问题。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种雷米替胺的制备方法，具备制备效率高等优点，解决了市场上现有的雷米替胺虽然能对各种失眠起到治疗效果，但是目前的雷米替胺制备方法较为简洁，其制造过程不仅时间漫长，而且提取物中的雷米替胺占比很低，不仅使雷米替胺的制备效率低下，同时也使得雷米替胺的制备成本大大增加的问题。(二)技术方案为实现上述制备效率高的目的，本专利技术提供如下技术方案：一种雷米替胺的制备方法，包括以下步骤：1)取磷酰基乙酸三乙酯和400-600ml四氢呋喃加至2L三颈瓶中，冰水浴控温于40℃以下，加入52.5g的氢化钠，常温搅拌1h，滴加含有甲醛177g的四氢呋喃100ml-200ml溶液，在40℃下反应5h，反应完毕后加入500ml的水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层，用1200ml的饱和盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余的235g黄色油状物加入400ml乙醇内，加热溶解后冷却析晶，过滤，滤饼用50ml冷乙醇洗涤，在60℃下干燥1h，将得到的丙烯酸乙酯留作备用；2)将步骤1)中得到的丙烯酸乙酯和氯仿400-600ml加至2L三颈瓶中，搅拌溶解后加入7.62g碘，在常温下滴加121g-232g溴，静置反应1h，在次加入7.62g碘和121g溴静置反应2h，加入200ml水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层后依次用600ml水、1200ml饱和亚硫酸氢钠溶液和600ml盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余物放置于60℃下减压干燥，将得到的丙酸乙酯留作备用；3)将步骤2)中得到的丙酸乙酯和600-800ml乙醇加入到2L三颈瓶中搅拌后滴加180ml氢氧化钠溶液，加热回流反应1h，冷却至室温，加入70-90ml酸性液将pH值调至4到5，加入400ml水，煮沸后过滤，将得到的滤饼用200ml乙醇重结晶，过滤，在60℃下干燥，得到丙酸，将得到的丙酸和300ml氯化亚砜加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌后加热至75℃反应1h，蒸除未反应的氯化亚砜，将剩余物体加入到300-500ml二氯乙烷溶解后将300ml二氯乙烷和30g无水三氯化铝加入到3L四颈瓶中，常温下搅拌后滴加100ml二氯乙烷溶液，在40℃下反应1h，加入60g无水三氯化铝，滴加200ml二氯乙烷溶液，40℃下反应2h，将反应液倒入2L冰水中，静置分层，用萃取液水层后合并有机层，依次用1L盐酸、1L氢氧化钠溶液洗涤，将得到的呋喃-8-酮留作备用；4)将30gDBTA盐、200ml甲醇和40-60ml氢氧化钠溶液加至500ml三颈烧瓶中，搅拌30min，常温下滴加5.9-6.8g丙酰氯，在常温下反应1h，将反应液倒入200ml水中，用300ml乙酸乙酯萃取，经200ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼在50℃下减压干燥，得到雷米替胺。优选的，所述丙烯酸乙酯呈淡黄色固体状，所述丙酸乙酯呈桔红色固体状。优选的，所述氢氧化钠溶液的纯度为40％，所述呋喃-8-酮呈淡黄色固体状。优选的，所述步骤1)中的萃取液为1000ml乙酸乙酯，所述步骤2)中的萃取液为200ml氯仿，所述步骤3)中的萃取液1000ml二氯乙烷。优选的，所述步骤1)、2)、3)和4)中的常温均为25℃，所述步骤3)中的酸性液为浓盐酸。(三)有益效果与现有技术相比，本专利技术提供了一种雷米替胺的制备方法，具备以下有益效果：1、该雷米替胺的制备方法，通过将丙烯酸乙酯和氯仿搅拌溶解，在常温下滴加溴，反应1h后再次滴加溴，反应2h，并用浓盐酸萃取水层，依次用水、饱和亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后在60℃下减压干燥，此法得到的丙酸乙酯浓度较高，且使用多次短时间的反应，使反应能够完全进行，使后面制得的雷米替胺纯度大幅度提高，避免了制造过程不仅时间漫长，而且提取物中的雷米替胺占比很低，不仅使雷米替胺的制备效率低下，同时也使得雷米替胺的制备成本大大增加的问题。2、该雷米替胺的制备方法，通过将60g无水三氯化铝，滴加200ml二氯乙烷溶液，40℃下反应2h，将反应液倒入2L冰水中，静置分层，用萃取液水层后合并有机层，依次用1L盐酸、1L氢氧化钠溶液洗涤，在低温下得到呋喃-8-酮，使制得的材料中呋喃-8-酮的浓度达到理想百分比，为后面制造雷米替胺提供优异的原材料。具体实施方式下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例一：一种雷米替胺的制备方法，包括以下步骤：1)取磷酰基乙酸三乙酯和400ml四氢呋喃加至2L三颈瓶中，冰水浴控温于40℃以下，加入52.5g的氢化钠，常温搅拌1h，滴加含有甲醛177g的四氢呋喃100ml溶液，在40℃下反应5h，反应完毕后加入500ml的水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层，用1200ml的饱和盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余的235g黄色油状物加入400ml乙醇内，加热溶解后冷却析晶，过滤，滤饼用50ml冷乙醇洗涤，在60℃下干燥1h，将得到的丙烯酸乙酯留作备用；2)将步骤1)中得到的丙烯酸乙酯和氯仿400ml加至2L三颈瓶中，搅拌溶解后加入7.62g碘，在常温下滴加121g溴，静置反应1h，在次加入7.62g碘和121g溴静置反应2h，加入200ml水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层后依次用600ml水、1200ml饱和亚硫酸氢钠溶液和600ml盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余物放置于60℃下减压干燥，将得到的丙酸乙酯留作备用；3)将步骤2)中得到的丙酸乙酯和600ml乙醇加入到2L三颈瓶中搅拌后滴加180ml氢氧化钠溶液，加热回流反应1h，冷却至室温，加入70ml酸性液将pH值调至4到5，加入400ml水，煮沸后过滤，将得到的滤饼用200ml乙醇重结晶，过滤，在60℃下干燥，得到丙酸，将得到的丙酸和300ml氯化亚砜加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌后加热至75℃反应1h，蒸除未反应的氯化亚砜，将剩余物体加入到300ml二氯乙烷溶解后将300ml二氯乙烷和30g无水三氯化铝加入到3L四颈瓶中，常温下搅拌后滴加100ml二氯乙烷溶液，在40℃下反应1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷米替胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)取磷酰基乙酸三乙酯和400‑600ml四氢呋喃加至2L三颈瓶中，冰水浴控温于40℃以下，加入52.5g的氢化钠，常温搅拌1h，滴加含有甲醛177g的四氢呋喃100ml‑200ml溶液，在40℃下反应5h，反应完毕后加入500ml的水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层，用1200ml的饱和盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余的235g黄色油状物加入400ml乙醇内，加热溶解后冷却析晶，过滤，滤饼用50ml冷乙醇洗涤，在60℃下干燥1h，将得到的丙烯酸乙酯留作备用；2)将步骤1)中得到的丙烯酸乙酯和氯仿400‑600ml加至2L三颈瓶中，搅拌溶解后加入7.62g碘，在常温下滴加121g‑232g溴，静置反应1h，在次加入7.62g碘和121g溴静置反应2h，加入200ml水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层后依次用600ml水、1200ml饱和亚硫酸氢钠溶液和600ml盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余物放置于60℃下减压干燥，将得到的丙酸乙酯留作备用；3)将步骤2)中得到的丙酸乙酯和600‑800ml乙醇加入到2L三颈瓶中搅拌后滴加180ml氢氧化钠溶液，加热回流反应1h，冷却至室温，加入70‑90ml酸性液将pH值调至4到5，加入400ml水，煮沸后过滤，将得到的滤饼用200ml乙醇重结晶，过滤，在60℃下干燥，得到丙酸，将得到的丙酸和300ml氯化亚砜加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌后加热至75℃反应1h，蒸除未反应的氯化亚砜，将剩余物体加入到300‑500ml二氯乙烷溶解后将300ml二氯乙烷和30g无水三氯化铝加入到3L四颈瓶中，常温下搅拌后滴加100ml二氯乙烷溶液，在40℃下反应1h，加入60g无水三氯化铝，滴加200ml二氯乙烷溶液，40℃下反应2h，将反应液倒入2L冰水中，静置分层，用萃取液水层后合并有机层，依次用1L盐酸、1L氢氧化钠溶液洗涤，将得到的呋喃‑8‑酮留作备用；4)将30gDBTA盐、200ml甲醇和40‑60ml氢氧化钠溶液加至500ml三颈烧瓶中，搅拌30min，常温下滴加5.9‑6.8g丙酰氯，在常温下反应1h，将反应液倒入200ml水中，用300ml乙酸乙酯萃取，经200ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼在50℃下减压干燥，得到雷米替胺。...

【技术特征摘要】
1.一种雷米替胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)取磷酰基乙酸三乙酯和400-600ml四氢呋喃加至2L三颈瓶中，冰水浴控温于40℃以下，加入52.5g的氢化钠，常温搅拌1h，滴加含有甲醛177g的四氢呋喃100ml-200ml溶液，在40℃下反应5h，反应完毕后加入500ml的水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层，用1200ml的饱和盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余的235g黄色油状物加入400ml乙醇内，加热溶解后冷却析晶，过滤，滤饼用50ml冷乙醇洗涤，在60℃下干燥1h，将得到的丙烯酸乙酯留作备用；2)将步骤1)中得到的丙烯酸乙酯和氯仿400-600ml加至2L三颈瓶中，搅拌溶解后加入7.62g碘，在常温下滴加121g-232g溴，静置反应1h，在次加入7.62g碘和121g溴静置反应2h，加入200ml水，静置1h分层，水层用萃取液，合并有机层后依次用600ml水、1200ml饱和亚硫酸氢钠溶液和600ml盐水洗涤，将无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将剩余物放置于60℃下减压干燥，将得到的丙酸乙酯留作备用；3)将步骤2)中得到的丙酸乙酯和600-800ml乙醇加入到2L三颈瓶中搅拌后滴加180ml氢氧化钠溶液，加热回流反应1h，冷却至室温，加入70-90ml酸性液将pH值调至4到5，加入400ml水，煮沸后过滤，将得到的滤饼用200ml乙醇重结晶，过滤，在60℃下干燥，得到丙酸，将得到的丙酸和300ml氯化亚砜加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌后加热...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宇，张敏华，蒋信义，徐军，
申请(专利权)人：雅本化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32