具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物，特别是适合用于药物递送的人工眼泪组合物和眼用组合物。在本发明专利技术的一个实施方案中，所述组合物包含半乳甘露聚糖聚合物，诸如瓜尔胶或羟丙基瓜尔胶；透明质酸；以及顺式二醇，诸如山梨糖醇。在一个优选实施方案中，所述组合物还包含硼酸盐化合物。

Ophthalmic compositions with improved drying protection and retention

The present invention relates to eye compositions with improved drying protection and retention, in particular artificial tear compositions and eye compositions suitable for drug delivery. In one embodiment of the invention, the composition comprises galactomannan polymers, such as guar gum or hydroxypropyl guar gum, hyaluronic acid, and cis-diols, such as sorbitol. In a preferred embodiment, the composition also includes borate compounds.

【技术实现步骤摘要】
具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物本申请为2013年5月3日提交的申请号为PCT/US2013/039487、专利技术名称为“具有改善的干燥保护和保留的眼用组合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2014年12月12日进入中国国家阶段，申请号为201380031008.8。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119要求于2012年5月4日提交的美国临时专利申请No.61/642,901的优先权，该专利的全部内容通过引用并入本文中。专利技术
本专利技术涉及人工眼泪组合物和用于眼用药物递送的组合物，并且更具体地涉及包含诸如瓜尔胶的半乳甘露聚糖、透明质酸以及顺式二醇的组合物。专利技术背景用于局部施加的眼用组合物并且具体地说人工眼泪组合物包含润滑并且保护眼表的化合物。在干眼病症的情形下，人工眼泪组合物可预防诸如疼痛和不适的症状并且可预防生物粘附和由摩擦诱发的组织损伤。可获得大量适合作为润滑剂和眼表保护剂的潜在化合物。举例来说，某些出售的人工眼泪产品含有诸如半乳甘露聚糖的天然聚合物。其它润滑剂和眼表保护剂包括例如羧甲基纤维素、葡甘露聚糖、甘油以及羟丙基甲基纤维素。如上文所提到，先前已描述了使用半乳甘露聚糖化合物(诸如瓜尔胶)的眼用组合物。Asgharian的标题为“Ophthalmiccompositionscontaininggalactomannanpolymersandborate”的美国专利No.6,403,609描述了此类系统并且通过引用以其整体并入本文中。虽然现有人工眼泪组合物已有一些成功，然而在干眼病的治疗中仍存在问题。眼泪替代物的使用虽然暂时有效，但通常需要在患者醒着的时间过程中重复施加。一天当中患者不得不施加人工眼泪溶液十至二十次并不罕见。这种工作不仅繁琐和费时，而且还可能非常昂贵。已报导与屈光手术有关的干眼病短暂症状在一些情况下在手术之后持续六周至六个月或更久。专利技术概述本专利技术涉及包含瓜尔胶和透明质酸的眼用干眼病组合物。顺式二醇(诸如山梨糖醇或丙二醇)也存在于组合物中。在某些实施方案中，硼酸盐化合物也存在于组合物中。本专利技术的组合物提供了改善的干燥保护和保留特征。本专利技术的组合物还可用作眼用治疗剂的药物递送媒介物。本专利技术人已发现瓜尔胶与透明质酸的组合在与含有单独任一种聚合物的组合物相比时展示出了与干燥保护和眼表保留有关的协同作用。此外，本专利技术的组合物在经受高温(诸如在诸如高压灭菌的灭菌过程期间遇到的那些高温)时展示出了改善的稳定性。前述概要广泛描述了本专利技术的某些实施方案的特征和技术优势。其它特征和技术优势将描述于以下专利技术详述中。附图简述可通过参考以下描述结合附图中的图获得对本专利技术和其优势的更完整理解，在所述图中相似参考数字指示相似特征，并且其中∶图1是将包含羟丙基瓜尔胶与透明质酸两者的组合物与包含羟丙基瓜尔胶或透明质酸的组合物的干燥性能相比较的条形图；图2是将包含羟丙基瓜尔胶与透明质酸的组合物与包含单独的羟丙基瓜尔胶和透明质酸的组合物的保留性能相比较的条形图；图3是将荧光标记聚合物组合物的保留相比较的条形图；并且图4是将羟丙基瓜尔胶/透明质酸组合物与透明质酸/羧甲基纤维素组合物的保留相比较的条形图。专利技术详述本专利技术的组合物包含半乳甘露聚糖(诸如瓜尔胶)、透明质酸以及顺式二醇。可用于本专利技术的半乳甘露聚糖的类型典型地衍生自瓜尔胶、刺槐豆胶以及他拉胶(taragum)。如本文所用，术语“半乳甘露聚糖”是指衍生自以上天然胶或含有甘露糖或半乳糖部分或两者作为主要结构组分的类似天然或合成胶的多糖。本专利技术的优选半乳甘露聚糖由与α-D-吡喃半乳糖基单元通过(1-6)键连接的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基单元的直链组成。在优选半乳甘露聚糖情况下，D-半乳糖与D-甘露糖的比率变化，但通常将是约1:2至1:4。D-半乳糖：D-甘露糖比率是约1:2的半乳甘露聚糖是最优选的。另外，多糖的其它化学修饰变型也包括在“半乳甘露聚糖”定义内。举例来说，可对本专利技术的半乳甘露聚糖进行羟乙基、羟丙基以及羧基甲基羟丙基取代。当需要软凝胶时，半乳甘露聚糖的非离子变型(诸如含有烷氧基和烷基(C1-C6)基团的那些非离子变型)是特别优选的(如羟丙基取代)。在非顺式羟基位置中的取代是最优选的。本专利技术的半乳甘露聚糖的非离子取代的实例是羟丙基瓜尔胶，其中摩尔取代度是约0.4。还可以对半乳甘露聚糖进行阴离子取代。当需要强反应性凝胶时阴离子取代是特别优选的。半乳甘露聚糖典型地以约0.025至约0.8w/v％、优选地以约0.1w/v％至约0.2w/v％并且更优选地以约0.17至约0.18w/v％的浓度存在于本专利技术的组合物中。在一个实施方案中，羟丙基瓜尔胶以约0.175w/v％的浓度存在。本专利技术的优选半乳甘露聚糖是瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶。羟丙基瓜尔胶是特别优选的。粘多糖(诸如透明质酸)是带负电荷的分子。透明质酸是由通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键连接在一起的具有N-乙酰氨基葡糖(GlcNAc)和葡糖醛酸(GlcUA)的重复二糖单元组成的未硫酸化粘多糖。透明质酸也称为玻尿酸(hyaluronan)、透明质酸盐或HA。如本文所用，术语透明质酸还包括由透明质酸的盐形式，诸如透明质酸钠。本专利技术的组合物包含约0.05至约0.5w/v％透明质酸。在一个优选实施方案中，透明质酸以约0.1至约0.2w/v％的浓度并且更优选地以约0.13至0.17w/v％的浓度存在。在一个实施方案中，透明质酸钠以约0.15w/v％的浓度存在。优选透明质酸是透明质酸钠。用于本专利技术的组合物中的透明质酸的分子量可不同，但典型地是0.5至2.0M道尔顿。在一个实施方案中，透明质酸的分子量是900,000至1M道尔顿。在另一个实施方案中，透明质酸的分子量是1.9至2.0M道尔顿。可用于本专利技术的实施方案中的顺式二醇化合物包括但不限于包含顺式二醇基团(连接至相邻碳原子的羟基)的亲水性碳水化合物，诸如山梨糖醇或甘露糖醇。本专利技术的优选顺式二醇化合物包括聚乙二醇、聚丙二醇以及聚氧化乙烯-聚氧化丁烯嵌段共聚物。特别优选的顺式二醇化合物是山梨糖醇和甘露糖醇。在本专利技术的组合物中，顺式二醇化合物以约0.5至5.0w/v％的浓度存在，并且优选地以约1.0至2.0w/v％的浓度存在。在一个实施方案中，山梨糖醇以约1.4％的浓度存在。一般来说，此类顺式二醇化合物的分子量在400g/mol至5,000,000g/mol之间。当存在于本专利技术的组合物中时，硼酸盐的浓度典型地为约0.1至约1.8w/v％。在一个优选实施方案中，硼酸盐以0.3至0.4w/v％的浓度存在。在本专利技术的一个实施方案中，硼酸以约0.35w/v％的浓度存在。如本文所用，术语“硼酸盐”是指硼酸盐的所有药学上适合的形式，包括但不限于硼酸和碱金属硼酸盐(诸如硼酸钠和硼酸钾)。硼酸是本专利技术的实施方案中所用的优选硼酸盐。本专利技术的组合物可任选地包含一种或多种额外的赋形剂和/或一种或多种额外的活性成分。常用于药物组合物中的赋形剂包括但不限于缓和剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂以及表面活性剂。其它赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、软化剂、pH调节剂以及/或者润滑剂。多种赋形剂中的任一种均可用于本专利技术的组合物中，包括水、水与水可混溶溶剂(诸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种眼用组合物，其包含0.17至0.18w/v％半乳甘露聚糖、0.13至0.17w/v％透明质酸以及1.0至2.0w/v％顺式二醇，和其中所述半乳甘露聚糖是羟丙基瓜尔胶而所述顺式二醇是山梨糖醇。

【技术特征摘要】
2012.05.04 US 61/642,9011.一种眼用组合物，其包含0.17至0.18w/v％半乳甘露聚糖、0.13至0.17w/v％透明质酸以及1.0至2.0w/v％顺式二醇，和其中所述半乳甘露聚糖是羟丙基瓜尔胶而所述顺式二醇是山梨糖醇。2.根据权利要求1所述的组合物，其包含0.13至0.17w/v％透明质酸钠以及1.4w/v％山梨糖醇。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述顺式二醇以约1.4w/v％的浓度存在。4.根据权利要求1所述的组合物，其中还包含硼酸盐。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述硼酸盐是硼酸。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述硼酸以0.1至1.8w/v％的浓度存在。7.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含选自以下的缓和剂∶甘油、聚乙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·达维斯，H·A·凯特尔森，E·E·卡姆贝尔，D·L·梅多斯，R·兰加拉詹，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US