一种洛索洛芬衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种胃肠道副作用低并提高生物利用度的洛索洛芬衍生物。

A Losoprofen Derivative

The invention provides a loxoprofen derivative with low gastrointestinal side effects and high bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种洛索洛芬衍生物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种胃肠道副作用低并提高生物利用度的洛索洛芬衍生物。
技术介绍
洛索洛芬属于苯丙酸类非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎、解热作用，在临床上广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎，以及手术后、外伤后的镇痛消炎，急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。目前，针对洛索洛芬的衍生物进行了各种研究，专利特公昭58-4699号公报公布了式(Ⅱ)所示的苯基烷酸类化合物，并公开了这些化合物具有解热、镇痛和抗炎的作用。专利特开昭54-103852更加广泛地公开了式(Ⅲ)所示的苯基烷酸衍生物。式(Ⅲ)中m为1-5的整数，A-B-为CH-CH2-，C＝CH-或CH-CO-，R5为H原子、卤原子、三氟甲基、硝基或者氨基，R6、R7为H原子、低级烷基或直链烯基，X3为2个H原子或O，Y5为氰基、羟酰胺基羰基、氨基甲酰基、5-四唑基、羧基，及其在生理上允许的碱和盐，醇及其酯或氨及酰胺。专利WO93/02999A1公开了式(Ⅳ)所示的化合物，提供了与上述两篇专利公开的苯基烷酸类非甾体抗炎药相比具有更强的抗炎和镇痛作用并且胃肠道不良反应较小的苯基烷酸衍生物。式(Ⅳ)化合物中，n为1或2，X1表示卤原子、烷氧基或硝基，R1表示氢原子或烷基，R2表示氢原子或低级烷基。专利CN102333754A公开了式(Ⅴ)及式(Ⅵ)所示的化合物，可以避免胃肠障碍等副作用，并且具有优异的抗炎、镇痛作用。式(Ⅴ)及式(Ⅵ)中，R1、R2表示卤原子、取代苯基或非取代苯基。胃肠道不良反应属于非甾体类抗炎药最为常见的不良反应，本专利技术在以上现有技术的基础上，对洛索洛芬衍生物进行了进一步的研究，得到了一系列不仅具有优异的解热镇痛抗炎作用，同时胃肠道不良反应更低的洛索洛芬衍生物。出人意料的是，本专利技术所得到的化合物生物利用度更高。
技术实现思路
本专利技术提供一种可以避免胃肠道不良反应，同时生物利用度较高的洛索洛芬衍生物。一种化合物，由下式(Ⅰ)表示其中，R1为卤原子；R2为氢原子、取代或未取代的烷基；R3为取代或未取代的烷基。上述化合物中，所述的R1选自氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，R2为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基；R3为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基。上述化合物中，所述的R1为氟原子。上述化合物中，所述的R2为氢原子、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3。上述化合物中，所述的R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3或-CH2CH(CH3)CH(CH3)2。上述化合物中，所述的R2和R3均为-CH3。上述化合物中，所述的R2为氢原子，R3为-CH2CH2CH3。上述化合物的药学上可接受的盐。一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物和药学上可接受的辅料。上述的化合物在制备解热镇痛抗炎类药物中的应用。在描述本专利技术的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语C1-C6烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。本专利技术化合物部分含有一个或多个手性中心。因此专利技术包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的专利技术范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以解热、镇痛或者抗炎的剂量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。尽管本专利技术陈述了专利技术的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本专利技术关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。具体实施方式本专利技术化合物的合成工艺，中间体和化合物可以利用已知的合成工艺以市售的原料加以制备。以下实施例表明本专利技术化合物的制备方法，所述的实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定本专利技术的化合物。本专利技术式(Ⅰ)化合物中R1为F原子，R2和R3均为-CH3时，可以根据下述实施例1中的化学反应式所示的线路来进行合成。实施例1上式中，阿拉伯数字+英文字母表示化合物的编号，英文字母表示工序编号。首先，将化合物1a通过甲酰基化反应将氨基末端转换为醛化合物。a)用盐酸/硝酸钠/硫酸铜/亚硫酸钠/乙酸钠进行重氮化反应；b)在有多聚甲醛的条件下用盐酸羟胺进行处理；c)加入盐酸得到目标化合物2a。d)在甲苯中使用MeOCH3P(Ph3)Cl、双(三甲基硅基)氨基钾进行Witting反应；然后在丙酮中利用盐酸进行处理，得到目标化合物3ae)在PCC存在下，利用高碘酸进行氧化反应，得到苯乙酸化合物4a。f)进行酸-醇酯化反应，得到苯乙酸酯化合物5a。g)将化合物5a在四氢呋喃中，在约2M的二异丙胺锂下利用碘甲烷进行α-甲基化反应，转化到化合物6a。h)在四氯化碳中利用N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰进行回流处理，得到化合物7a。i)在丙酮中，加入碳酸钾，使化合物7a与2-氧代环戊烷羧酸甲酯反应，得到化合物8a。j)加入乙酸或者盐酸进行酸水解脱羧，得到化合物9ak)在三乙胺存在下，加入1-溴乙基乙酸酯得到目标化合物化合物1。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ/ppm:7.94(q,1H,J＝6.8Hz),7.39(dd,1H,J＝7.5,5.0Hz),6.89(s,1H),6.82(dd,1H,J＝7.5,1.5Hz),3.71(q,1H,J＝6.8Hz),3.09-2.84Hz(m,2H),2.44(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.09-1.84(m,2H),2.07-1.97(m,2H),2.03(s,3H),1.77(d,3H,J＝6.8Hz),1.51(d,3H,J＝6.8Hz)实施例2化合物2R1为氟原子，R2为氢原子，R3为-CH2CH2CH3。在三乙胺存在下，加入丁酸氯甲酯，得到化合物2。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ/ppm:7.39(dd,1H,J＝7.5,5.0Hz)6.89(s,1H)6.82(dd,1H,J＝7.5,1.5Hz),6.87(s,2H),3.71(q,1H,J＝6.8Hz),3.09-2.84(m,2H),2.44(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.09-1.84(m,2H),2.07-1.97(m,2H),2.37(t,2H,J＝7.1Hz),1.79(m,2H),1.51(d,3H,J＝6.8Hz),0.98(t,3H,J＝8.0Hz)测试例1镇痛试验受试动物健康雄性小鼠，体重18-22g，共24只。实验设计将30只小鼠分为5组，每组6只。A1组为空白对照组，灌胃生理盐水。B1组口服给予洛索洛芬40mg/kg，C1组口服给予相当于洛索洛芬40mg/kg的对照化合物1(专利CNCN102333754A中的化合物1)，D1组和E1组分别给予相当于洛索洛芬40mg/kg剂量的化合物1和化合物2。给药30min后，各组小鼠均腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，然本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，由下式（Ⅰ）表示

【技术特征摘要】
1.一种化合物，由下式（Ⅰ）表示式（Ⅰ）其中，R1为卤原子；R2为氢原子、取代或未取代的烷基；R3为取代或未取代的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，R2为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基；R3为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R1为氟原子。4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R2为氢原子、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3。5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：林静文，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：北京蓝丹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11