一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种新型抗PD‑L1化合物、其应用及含其的组合物。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防肿瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物。
技术介绍
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。另外，Tecentriq(Atezolizumab，MPDL3280A)是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂，已获批膀胱癌和非小细胞肺癌的适应症。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。因而，开发出更安全、高效的治疗肿瘤的新型PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳等缺陷，而提供了一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物，该化合物为PD-L1抑制剂，结构新颖、可口服给药，用于肿瘤的治疗和/或预防。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物(其可抗程序性死亡受体配体1，即作为PD-L1抑制剂)、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；其中，所述R1为氢、C1-6烷基(例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基；所述的C1-4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)；所述R2为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氨基、被R2-1取代或未取代的C1-6烷基(所述的“C1-6烷基”例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R2-1的个数为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；当存在多个R2-1时，它们相同或不同)、或者、被R2-2取代或未取代的C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如C1-4烷氧基；所述的C1-4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R2-2的个数为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；当存在多个R2-2时，它们相同或不同)；所有的R2-1和R2-2独立地为羟基、卤素(例如氟、氯或溴)或硝基；所述R3为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氨基、被R3-1取代或未取代的C1-6烷基(所述的“C1-6烷基”例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R3-1的个数为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；当存在多个R3-1时，它们相同或不同)、或者、被R3-2取代或未取代的C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如C1-4烷氧基；所述的C1-4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R3-2的个数为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；当存在多个R3-2时，它们相同或不同)；所有的R3-1和R3-2独立地为羟基、卤素(例如氟、氯或溴)、硝基或所有的R3-1-1独立地为氢、羟基、卤素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基；所述的C1-4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)；所述R4为氢或C1-6烷基(例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；所述R5为氢或C1-6烷基(例如C1-4烷基；所述的C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；所述m为1、2或3；所述L为所述中的是指其为单键或双键，当其为单键时，X为-O-或-NH-，当其为双键时，X为＝N-；所述中的是指其为单键或双键，当其为单键时，Y为-O-或-NH-，当其为双键时，Y为＝N-。由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R5以及L的基团及其取代基进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药。本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基、心结构或骨架结构相连的点。由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对L的基团进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本专利技术中，所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在某一技术方案中，所述的为在某一技术方案中，所述的为在某一技术方案中，所述的为在某一技术方案中，所述的为在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述R1为氢。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述R2为C1-6烷基。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述R3为氨基。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述R4为氢。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述R5为氢。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：m为1或2。在某一技术方案中，所述的化合物I中基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：所述为在某一技术方案中，所述的化合物I可为以下任一结构：本专利技术所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。若想要得到本专利技术所述式I化合物的手性纯化合物，可采用本领域常用的方法，例如在合成过程中采用手性诱导，或者在制得目标化合物立体异构体混合物后采用本领域常规的手性拆分柱或化学拆分法进行拆分，从而得到手性纯的本专利技术的式I化合物。本专利技术所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本专利技术中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本专利技术所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本专利技术的包含范围。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包括所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药；其中，所述R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述R2为氢、卤素、羟基、氨基、被R2-1取代或未取代的C1-6烷基、或者、被R2-2取代或未取代的C1-6烷氧基；所有的R2-1和R2-2独立地为羟基、卤素或硝基；所述R3为氢、卤素、羟基、氨基、被R3-1取代或未取代的C1-6烷基、或者、被R3-2取代或未取代的C1-6烷氧基；所有的R3-1和R3-2独立地为羟基、卤素、硝基或所有的R3-1-1独立地为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述R4为氢或C1-6烷基；所述R5为氢或C1-6烷基；所述m为1、2或3；所述L为所述中的是指其为单键或双键，当其为单键时，X为-O-或-NH-，当其为双键时，X为＝N-；所述中的是指其为单键或双键，当其为单键时，Y为-O-或-NH-，当其为双键时，Y为＝N-。2.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药用于抗程序性死亡受体配体1；和/或，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药用作PD-L1抑制剂；和/或，所述的R1中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，所述的R1中，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；和/或，所述的R2中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R2中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，所述的R2中，所述的R2-1的个数为一个或多个，当存在多个R2-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R2中，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；和/或，所述的R2中，所述的R2-2的个数为一个或多个，当存在多个R2-2时，它们相同或不同；和/或，所述的R2-1中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R2-2中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R3中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R3中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，所述的R3中，所述的R3-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R3中，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；和/或，所述的R3中，所述的R3-2的个数为一个或多个，当存在多个R3-2时，它们相同或不同；和/或，所述的R3-1中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R3-2中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R3-1-1中，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，所述的R3-1-1中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，所述的R3-1-1中，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；和/或，所述的R4中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，所述的R5中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基。3.如权利要求2所述的化合物I、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体或前药，其特征在于，所述的R1中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，林当，黄璐，胡海，梅德盛，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，广州市丹蓝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44