一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药领域，具体是涉及到一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，

【技术实现步骤摘要】
一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，具体是涉及到一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途。
技术介绍
双胍类药物是临床上治疗糖尿病的常用药物，其中，二甲双胍是一种代谢类的药物，多年来一直作为2型糖尿病的一线治疗药物，其在治疗糖尿病中的有效性主要归因于其抑制肝脏糖异生。除了降低葡萄糖的作用外，二甲双胍还具有其他多效促进健康的作用，包括降低癌症风险和肿瘤发生。近些年它的抗肿瘤作用也引起的广泛的关注。其作用机制的了解和研究也比较多。最近的数据显示，二甲双胍通过多种互不干扰的机制提高AMP/ATP比率，导致AMPK激活和mTORC1抑制。在细胞学和动物实验水平已经证实双胍类药物通过影响肿瘤细胞代谢发挥抗癌效应。在细胞学和动物实验水平已经证实双胍类药物通过影响肿瘤细胞代谢发挥抗癌效应。与二甲双胍相似，苯乙双胍是一种复合物I抑制剂，它以更大的亲和力和动力学运输到细胞中，作为AMPK的激动剂可以抑制肿瘤细胞的合成代谢，促进分解代谢，抑制肿瘤的生长。双胍类药物虽然显示出抗肿瘤作用，也有多项临床试验正在开展，但是至今没有开发出合适的药物。由于使用剂量过大导致乳酸中毒和胃肠道反应等副作用也一直是限制它在临床上使用的主要原因。开发有较高生物活性和较低副作用的抗癌药物非常重要和迫切。胍基具有良好的降血糖、抗癌、抗菌的药理作用，但具有抗肿瘤活性所需要的浓度较高，因此需要进一步提升活性效力。中国专利申请号为200910068498.4的专利公开了一种双取代苯基双胍诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡的用途，其化合物主要为苯基和双胍结合，双取代为苯环2、3、4、5、6位中任意两个位置的取代；取代基为卤素、烷基或卤素取代的烷基，其用于诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡。吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑衍生物在抗肿瘤方面的研究进展，杨涛涛等，中国药科大学，亚太传统医药，第8卷第5期，2012年5月，公开了具有抗肿瘤活性的多种吡唑衍生物，包括：噁二唑、噻二唑类吡唑化合物，酰胺类吡唑化合物，嘧啶类吡唑化合物，苯并咪唑类吡唑化合物，碳酸酯类吡唑化合物，二茂铁类吡唑化合物，二环吡唑化合物，查尔酮类吡唑化合物，1,5－二苯基取代吡唑化合物，硫脲类吡唑化合物，3,4－二芳基吡唑化合物，通过此类取代基加强其抗肿瘤的效果。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途，其可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的二甲双胍和苯乙双胍，在UMUC3，T24，A2780细胞中活性是二甲双胍300-800多倍，具有良好抗肿瘤药物的应用前景。本专利技术的内容为，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，或者其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药；所述盐由双胍衍生物与酸的加成盐，采用公知的成盐方法制备得到。所述酸优选盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，最优选为盐酸盐。上述药物可以制成注射剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、外用贴剂等多种剂型，上述剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。所述R1、R2或R3选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、C1‐C4的烷基、卤代C1‐C4的烷基、C3‐C8的环烷基、C1‐C4的烷氧基、C1‐C4的卤代烷氧基、C1‐C4的烷硫基、C1‐C4的卤代烷硫基、C1‐C4的烯基、C1‐C4的卤代烯基、C1‐C4的炔基、C1‐C4的卤代炔基，未取代或被1‐5个如下基团取代的芳基：羟基、卤代、氰基、硝基、C1‐C4的烷基、卤代C1‐C4的烷基、C3‐C8的环烷基、C1‐C4的烷氧基、C1‐C4的卤代烷氧基、C1‐C4的烷硫基、C1‐C4的卤代烷硫基、C1‐C4的烯基、C1‐C4的卤代烯基、C1‐C4的炔基、C1‐C4的卤代炔基。优选的，所述R1为甲基，R2为氢或者甲基，R3为苯基、卤代苯基、卤代对甲基苯基或甲氧基苯基。或者，优选的，R1为苯基、卤代苯基或C1‐C4的烷基取代的苯基，R2为氢或者甲基，R3为氢或者甲基。优选的，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，最优选的化合物为化合物2、4、10和11。更优选的，为上述混合物的二盐酸盐。本专利技术还提供一种药物组合物，包括双胍衍生物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。一种双胍衍生物的制备方法，包括如下步骤：所述溶剂优选为无水乙腈和三甲基氯硅烷，反应最好在微波中进行。上述产物的制备方法包括如下步骤：本专利技术还提供一种双胍衍生物或药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的应用，其具体的应用为制备抑制肿瘤和/或癌症细胞的药物。所述肿瘤和/或癌症选自肺癌、食道癌、胃癌、膀肌癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、白血病、前列腺癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、鼻咽癌，效果最明显的肿瘤为卵巢癌、膀胱癌。本专利技术的有益效果是，本专利技术首次合成了12个含吡唑或苯基吡唑环的双胍类化合物，并对这些化合物的抗肿瘤活性进行了系统的测试。结果显示含吡唑和苯基吡唑的双胍衍生物能显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的二甲双胍和苯乙双胍，也明显优于双胍类物质和吡唑类物质的混合物，其中以化合物11的活性最好，在UMUC3，T24，A2780细胞中活性是二甲双胍300‐800多倍，具有良好抗肿瘤药物的应用前景。附图说明图1a为不同化合物对人膀胱癌细胞系UMUC3的抑制效果染色图。图1b为不同化合物对人膀胱癌细胞系UMUC3的抑制效果柱状图。图2a为不同化合物对人膀胱癌细胞系T24的抑制效果染色图。图2b为不同化合物对人膀胱癌细胞系T24的抑制效果柱状图。图3a为不同化合物对人卵巢癌细胞系A2780的抑制效果染色图。图3b为不同化合物对人卵巢癌细胞系A2780的抑制效果柱状图。图4为不同化合物对人膀胱癌细胞系UMUC3迁移的抑制效果图。图5为不同化合物对人膀胱癌细胞系T24迁移的抑制效果图。图6为不同化合物对人膀胱癌细胞系UMUC3和T24迁移的抑制效果柱状图。具体实施方式以下具体的实例用详细说明本专利技术，但本专利技术绝非仅限于这些例子(除另有注明外，所用原料均有市售)。实施例1：中间体1‐苯基‐1H‐吡唑‐3‐醇的制备将苯肼2.16g(0.02mol)与丙烯酸乙酯2.00g(0.02mol)置于乙酸乙酯中，室温反应4‐10小时，制得1‐苯基‐4,5‐二氢‐1H‐吡唑‐3‐醇2.71g，收率83.6％；再经氧化反应制得1‐苯基‐1H‐吡唑‐3‐醇2.40g，收率88.5％。实施例2：中间体1‐(4‐氯苯基)‐1H‐吡唑‐4‐醇的制备将4‐2‐(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧杂硼杂环戊烷基)‐1H‐吡唑3.88g(0.02mol)与1‐溴‐4‐氯苯3.83g(0.02mol)溶于50mL甲醇和51.5mLNaOH(1mol/L)中室温搅拌2天，硅胶柱色谱法纯化后得到白色固体1‐苄基‐4‐2(4,4,5,5‐四甲基‐1,3,2‐二氧杂硼杂环戊烷基)‐1H‐吡唑2.55g，收率41.9％。将1‐苄基‐4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双胍衍生物，其特征是，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，

【技术特征摘要】
1.一种双胍衍生物，其特征是，所述双胍衍生物为如下化合物的结构，或者其药学可接受的盐、溶剂化合物、异构体、酯、前药；所述R1、R2或R3选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、C1‐C4的烷基、卤代C1‐C4的烷基、C3‐C8的环烷基、C1‐C4的烷氧基、C1‐C4的卤代烷氧基、C1‐C4的烷硫基、C1‐C4的卤代烷硫基、C1‐C4的烯基、C1‐C4的卤代烯基、C1‐C4的炔基、C1‐C4的卤代炔基，未取代或被1‐5个如下基团取代的芳基：羟基、卤代、氰基、硝基、C1‐C4的烷基、卤代C1‐C4的烷基、C3‐C8的环烷基、C1‐C4的烷氧基、C1‐C4的卤代烷氧基、C1‐C4的烷硫基、C1‐C4的卤代烷硫基、C1‐C4的烯基、C1‐C4的卤代烯基、C1‐C4的炔基、C1‐C4的卤代炔基。2.如权利要求1所述的双胍衍生物，其特征是，所述R1为甲基，R2为氢或者甲基，R3为苯基、卤代苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小平，周思纯，徐思梦，王志仁，邓俊，贺彩梅，肖迪，胡鑫，吴景涛，
申请(专利权)人：湖南师范大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43