一种1/2水头孢噻肟钠化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/2水头孢噻肟钠化合物及其制法。每摩尔头孢噻肟钠含1/2摩尔水。首先合成头孢噻肟酸，采用合成的头孢噻肟酸和醋酸钠反应，加入晶种诱导结晶，经过滤，干燥，得1/2水头孢噻肟钠化合物。本发明专利技术所得到的1/2水头孢噻肟钠化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种1/2水头孢噻肟钠化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/2水头孢噻肟钠化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢噻肟钠是由德国赫司特-鲁塞尔公司、日本中外制药开发的一个头孢类产品，1980年由赫司特以“Claforan”商品名在德国首先上市。1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。头孢噻肟钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病的治疗。头孢噻肟钠作为第三代头孢菌素，因其疗效高、副作用小、抗菌谱广、抗菌活性强等特点，具有很好的市场前景。目前，头孢噻肟钠存在杂质偏高、稳定性较差、流动性差等问题。这些问题的存在，一方面导致产品质量较差且不稳定，销售出去的产品极易被要求退货，另一方面这种情况将造成人力、物力、财力的严重浪费。为解决上述问题，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢噻肟钠化合物。本专利技术将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢噻肟钠的制备过程中，用于解决头孢噻肟钠杂质偏高、含量偏低、稳定性较差等问题，通过充分考察制备过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素，得到了一种纯度高、杂质含量低、流动性好，更安全稳定的1/2头孢噻肟钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了头孢噻肟钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢噻肟钠化合物，即每摩尔头孢噻肟钠化合物含1/2摩尔水，分子式为C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量为486.46，结构式如下：本专利技术所述的1/2水头孢噻肟钠化合物，制备包括以下步骤：(1)向反应器中加入7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、AE活性酯、三乙胺和二氯甲烷，搅拌反应。冷至室温，用水萃取，合并水层，用活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸调pH，过滤，干燥；将干燥物溶于乙醇中，向溶液中滴加丙酮，析晶，过滤，真空干燥，得头孢噻肟酸。(2)向反应器中加入乙酸乙酯和水，搅匀。将上述头孢噻肟酸与醋酸钠加入反应器中，搅拌反应。然后将晶种加入到溶液中，养晶，滴加二乙烯醇，加完毕后，搅拌，控温，静置析晶，过滤，真空干燥，得1/2水头孢噻肟钠化合物。优选地，上述制备方法中，所述反应搅拌速度为100～500r/min；更优选地，速度为200～300r/min。优选地，上述制备方法中，所述步骤(1)中用盐酸调pH值为1～7；更优选地，pH值为2～4。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中头孢噻肟酸和醋酸钠的摩尔比为1:3；更优选地，摩尔比为1:1。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中乙酸乙酯和水的体积比为1～5:1；更优选地，体积比为1～3。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中晶种质量为溶液中理论头孢噻肟钠质量的0.1～2％；更优选地，为0.2～0.5％。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中滴加二乙烯醇后结晶温度控制在0～15℃；更优选地，温度为5～10℃。优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中滴加二乙烯醇后析晶时间为1～5h；更优选地，析晶时间为2～3h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的1/2水头孢噻肟钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.72～1.96％之间。理论水含量为1.85％，可确定本专利技术每个头孢噻肟钠化合物含有1/2个水。本专利技术所述的1/2水头孢噻肟钠化合物，其红外光谱在波数为3349.3±2cm-1，3252.3±2cm-1，3046.4±2cm-1，1760.2±2cm-1，1730.6±2cm-1，1648.2±2cm-1，1541.1±2cm-1，1387.5±2cm-1，1355.4±2cm-1，1243.1±2cm-1，1047.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水头孢噻肟钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.52±0.2°，16.73±0.2°，21.12±0.2°，22.34±0.2°，24.75±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，19.64，18.37，42.93，54.42，如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的1/2水头孢噻肟钠化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约1.83％，头孢噻肟钠分子中水的理论百分含量是1.85％，参照费休氏法测得头孢噻肟钠水分含量为1.72～1.96％，而实验测得TG失重为1.83％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢噻肟钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢噻肟钠含1/2摩尔水，如附图3所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为206.1℃。本专利技术所述的1/2水头孢噻肟钠化合物，其DSC分析结果显示，在约79.2℃有吸热峰，在约274.6℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢噻肟钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢噻肟钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水头孢噻肟钠化合物的傅里叶红外光谱图；图21/2水头孢噻肟钠化合物的X射线衍射图谱；图31/2水头孢噻肟钠化合物的TG分析图；图41/2水头孢噻肟钠化合物的DSC分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例11/2水头孢噻肟钠化合物的制备制备过程：(1)向反应器中加入7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸30.01g、AE活性酯50.02g、三乙胺50.03g和二氯甲烷200ml，于35℃下搅拌反应1h，冷至室温，用水50ml×3萃取，合并水层，用活性炭0.31g脱色30min，过滤，滤液用5mol/L盐酸调pH至2.0，过滤，40℃真空干燥；将干燥物溶于200ml乙醇中，向溶液中滴加丙酮300ml，析晶2h，过滤，真空干燥得头孢噻肟酸40.07g。(2)向反应器中加入乙酸乙酯50ml和水150ml，搅匀。将上述头孢噻肟酸40.07g与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/2水头孢噻肟钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢噻肟钠含1/2摩尔水，分子式为C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量为486.46，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1/2水头孢噻肟钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢噻肟钠含1/2摩尔水，分子式为C16H16N5NaO7S2·1/2H2O，分子量为486.46，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝志艳，
申请(专利权)人：郝志艳，
类型：发明
国别省市：山东,37