【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROR-γ的调节剂的苯并咪唑衍生物相关申请本申请要求2016年1月29日提交的美国临时申请No.62/288,487和2016年4月11日提交的美国临时申请No.62/320,893的优先权，其中每个临时申请的内容以引用方式并入本文。
本公开涉及新型的视黄酸受体相关的孤儿受体γ(“RORγ”或“ROR-γ”)调节剂，其制备方法，含有这些调节剂的药物组合物，以及它们在治疗由RORγ介导的炎性疾病、代谢性疾病、自身免疫疾病和其他疾病中的用途。
技术介绍
视黄酸受体相关的孤儿受体(ROR)是类固醇激素核受体超家族中转录因子的亚家族(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006年，第16卷，第313-355页)。ROR家族由RORalpha(RORα)、RORbeta(RORβ)和RORgamma(RORγ)组成，各自由单独的基因编码(在人类中：分别为ROR4、RORB和RORC；在小鼠中：分别为rora、rorb和rorc)。ROR包含大多数核受体共有的四个主要结构域：N-末端结构域、由两个锌指基序组成的高度保守的DNA结合结构域(DBD)、铰链结构域和配体结合结构域(LBD)。每个ROR基因产生几种同种型，仅在其N末端结构域有所不同。RORγ具有两种同种型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。RORγ是指RORγ1和/或RORγt。RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏的多种组织中表达，但RORγt仅在免疫系统的细胞中表达，在胸腺生成和几种次级淋巴组织的发育中起关键作用，并且是Th17细胞分化的关键调节剂(Jetten...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.29 US 62/288,487;2016.04.11 US 62/320,8931.一种式I的化合物：或其可药用盐，其中：X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；R1为(C1-C4)烷基-C(＝O)ORc、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、单环杂环基或单环环烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被-ORc取代，所述单环杂环基任选地被(C1-C4)烷基或＝O取代，并且所述单环环烷基任选地被-C(＝O)ORc、-CN或一种或多种卤素取代；L2为CH2、CHMe或环丙基；Cy1为芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其中的每一种任选地被独立地选自R5的1至3个基团取代；Cy2为芳基、杂芳基或杂环基，其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代；R5和R6各自独立地选自卤素、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRb、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-OC(＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRcC(＝O)ORc、-OC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-OC(＝S)NRdRe、-NRcC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、氧代基、(C1-C6)烷基、环烷基、-(CH2)1-4-环烷基、杂环基、-(CH2)1-4-杂环基、芳基、-NHC(＝O)-杂环基、-NHC(＝O)-环烷基、-(CH2)1-4-芳基、杂芳基和-(CH2)1-4-杂芳基，其中存在于R5和R6的所述(C1-C6)烷基、环烷基、-(CH2)1-4-环烷基、杂环基、-(CH2)1-4-杂环基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、杂芳基和-(CH2)1-4-杂芳基取代基的每一种中的所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分进一步任选地被一种或多种卤素、ORc、-NO2、-CN、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRb、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代；R7和R8各自独立地为氢、ORc、-C(＝O)ORc、单环杂环基、卤代苯基或(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选地被ORc、-NRdRe、-O(C1-C3)烷基-C(＝O)ORc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe或卤代苯基取代；k为0、1或2；每个Rb独立地选自氢以及任选地被OH、-O(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3)烷基或-C(O)N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基；每个Rc独立地选自氢以及任选地被一种或多种卤素取代的(C1-C3)烷基；并且每个Rd和Re独立地选自氢和(C1-C3)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy2为杂芳基或杂环基，其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy2为双环杂环基或双环杂芳基，其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Cy2选自：其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Cy2选自：其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Cy2为任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代的。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Cy2为任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代的单环杂芳基。8.根据权利要求1、2和7中任一项所述的化合物，其中Cy2为吡啶基或嘧啶基，其中的每一种任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代。9.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy2为任选地被独立地选自R6的1至3个基团取代的苯基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L2为CH2或CHMe。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式II：或其可药用盐。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式III或其可药用盐。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IV：或其可药用盐。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式V：或其可药用盐。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中Cy1选自芳基、单环杂芳基和单环杂环基，其中的每一种任选地被独立地选自R5的1至3个基团取代。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Cy1选自苯基、吡啶基和哌啶基，其中的每一种任选地被独立地选自R5的1至3个基团取代。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Cy1为任选地被独立地选自R5的1至3个基团取代的苯基或吡啶基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R7为氢、ORc或者任选地被ORc或NRdRe取代的(C1-C3)烷基；并且当存在时，R8为氢。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R7为氢或者任选地被ORc取代的(C1-C3)烷基；并且当存在时，R8为氢。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R7为氢或-(C1-C3)烷基-OH；并且当存在时，R8为氢。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R1选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、环丁基、四氢呋喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C2)烷基、-C(O)O(C1-C2)烷基和环丙基，其中所述环丁基和环丙基各自任选地被C(＝O)OMe、-CN或1至3个卤素取代。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R1选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、环丁基和环丙基，其中所述环丁基和环丙基各自任选地被1至3个卤素取代。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1为卤代(C1-C4)烷基、环丁基或环丙基，其中所述环丁基和环丙基任选地被1至3个卤素取代。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R1为CF3、CHF2、环丁基或环丙基，其中所述环丁基和环丙基任选地被1至2个氟取代。25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R1为-C(＝O)ORc、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRdRe、单环杂环基或单环环烷基。26.根据权利要求1至20和25中任一项所述的化合物，其中R1为环丁基、四氢呋喃基、(C1-C4)烷氧基、-N((C1-C3)烷基)2、-C(O)O(C1-C2)烷基或环丙基，其中所述环丁基和环丙基各自任选地被C(＝O)OMe、-CN或1至3个卤素取代。27.根据权利要求1至20、25和26中任一项所述的化合物，其中R1选自(C1-C4)烷氧基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·克莱蒙，劳伦斯·韦恩·迪拉德，范怡，斯蒂芬·D·罗特斯塔，苏雷什·B·辛格，科林·M·泰斯，赵伟，庄凌航，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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