一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体4‑硝基吲哚的制备方法，具体包括以下步骤：首先以对甲基苯磺酸、柠檬酸、硝酸铈为原料，和碱液进行反应制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物，然后以其为催化剂催化2‑甲基‑3‑硝基苯胺和原甲酸三乙酯反应制得N‑(2‑甲基‑3‑硝基苯基)乙氧基甲亚胺，最后将其与草酸二乙酯、乙酸钾制得目标产物。本发明专利技术公开的方法反应条件温和，制得的目标产物收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法
：本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法。
技术介绍
：4-硝基吲哚是制取其他简单4-取代吲哚的重要中间体，也是合成染料和药物的重要原料。关于4-硝基吲哚的合成方法国内无相关文献报道，国外研究比较多:如通过2-甲基-3-硝基苯胺关环合成4-硝基吲哚、通过间硝基苯腙环化后水解制取4-硝基吲哚、通过间二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通过4-硝基吲哚啉制取4-硝基吲哚等。上述合成4-硝基吲哚的方法中具有价值的是JanBergman等2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚。该方法原料均为大宗产品，反应步骤少，操作简单，条件温和，总收率比较高。其他几种方法有的原料昂贵，有的要求的工艺条件较高，有的反应副产物较多，不易分离。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，该方法制得的4-硝基吲哚纯度高，收率高，且反应条件温和，能耗低。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应10-40min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；(2)以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应1-2h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155-160)℃/6mm的馏分，制得N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；(3)将上述制得的N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶内，滴加完毕后继续搅拌反应1-2h，然后倒入冰水中沉淀，沉淀结束后过滤，收集固体，并采用去离子水和无水乙醇依次洗涤，干燥，制得目标产物。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述硝酸铈水溶液的质量浓度为5-10％。作为上述技术方案的优选，对甲基苯磺酸、柠檬酸、硝酸铈的质量比为(1-2)：0.5：(3-6)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-1.5)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的用量为反应底物总质量的1-5％。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述溶剂为DMF。作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺、草酸二乙酯、乙酸钾的质量比为10：(6-7)：(3-5)。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以2-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在自制的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下通过碱液诱导制得目标产物4-硝基吲哚；制得的目标产物的收率高达91.5％以上，而且目标产物收率高，易于分离。本专利技术以对甲基苯磺酸、柠檬酸为修饰物，在碱液的作用下使得硝酸铈进行沉淀反应，制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物热稳定性好，催化活性高，且成本低。具体实施方式：为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应10min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；其中，硝酸铈水溶液的质量浓度为5％；对甲基苯磺酸、柠檬酸、硝酸铈的质量比为1：0.5：3；(2)以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应1h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155-160)℃/6mm的馏分，制得N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；其中，2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1；含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的用量为反应底物总质量的1％；(3)将上述制得的N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶内，滴加完毕后继续搅拌反应1h，然后倒入冰水中沉淀，沉淀结束后过滤，收集固体，并采用去离子水和无水乙醇依次洗涤，干燥，制得目标产物；其中，所述N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺、草酸二乙酯、乙酸钾的质量比为10：6：3。实施例2一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应40min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；其中，硝酸铈水溶液的质量浓度为10％；对甲基苯磺酸、柠檬酸、硝酸铈的质量比为2：0.5：6；(2)以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应2h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155-160)℃/6mm的馏分，制得N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；其中，2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1.5；含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的用量为反应底物总质量的5％；(3)将上述制得的N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶内，滴加完毕后继续搅拌反应2h，然后倒入冰水中沉淀，沉淀结束后过滤，收集固体，并采用去离子水和无水乙醇依次洗涤，干燥，制得目标产物；其中，所述N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺、草酸二乙酯、乙酸钾的质量比为10：7：5。实施例3一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应20min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；其中，硝酸铈水溶液的质量浓度为6％；对甲基苯磺酸、柠檬酸、硝酸铈的质量比为1.2：0.5：3.5；(2)以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应1.2h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155-160)℃/6mm的馏分，制得N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；其中，2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1.1；含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的用量为反应底物总质量的2％；(3)将上述制得的N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体4‑硝基吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应10‑40min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；(2)以2‑甲基‑3‑硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应1‑2h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155‑160)℃/6mm的馏分，制得N‑(2‑甲基‑3‑硝基苯基)乙氧基甲亚胺；(3)将上述制得的N‑(2‑甲基‑3‑硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶内，滴加完毕后继续搅拌反应1‑2h，然后倒入冰水中沉淀，沉淀结束后过滤，收集固体，并采用去离子水和无水乙醇依次洗涤，干燥，制得目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体4-硝基吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将对甲基苯磺酸、柠檬酸溶于乙醇，制得溶液，然后加入硝酸铈水溶液，搅拌混合后加入氢氧化钠溶液，室温下搅拌反应10-40min，反应结束后过滤，并将固体干燥，制得含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物；(2)以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在上述制得的含对甲基苯磺酸、柠檬酸的稀土铈配位复合物的催化下，反应1-2h，反应结束后冷却至室温，并将反应液真空精馏，收集(155-160)℃/6mm的馏分，制得N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；(3)将上述制得的N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺在三口烧瓶内溶于溶剂中，将草酸二乙酯、乙酸钾溶于N，N二甲基甲酰胺中制得混合液，并将其加入到上述三口烧瓶内，滴加完毕后继续搅拌反应1-2h，然后倒入冰水中沉淀，沉淀结束后过滤，收集固体，并采用去离子水和无水乙醇依次洗涤，干燥，制得目标产物。2.如权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，
申请(专利权)人：苏州盖德精细材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32