流体多井生物反应器被提供作为用于在至少几周和几个月的延长时间段内对多器官串扰进行体外调查的微生理平台。相比现有生物反应器，所公开平台以一项或多项改进为特征，该改进包含用于气动驱动的流体流动的板上泵送、用于从源到汇的自调平的重新设计的溢流道、非接触式内置流体液位感测装置、对流体流动剖面和分割的精确控制以及简单的重新配置，如菊链式连接和多层堆叠。该平台支持在微生理相互作用系统中培养多个器官，适合于广泛范围的生物医疗应用，包含全身性毒性研究和基于生理学的药代动力预测和药效预测。还提供了用于制造所公开的生物反应器的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有整合泵送、调平和感测的模块化器官微生理系统相关申请的交叉引用本申请要求于2016年2月4日提交的美国临时申请号62/291,102以及于2016年7月7日提交的美国临时申请号62/359,567的优先权和权益，这些美国临时申请特此通过引用以其全部内容结合在本文中。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术是在以分别由美国国防部高级研究计划局微生理系统项目(DefenseAdvancedResearchProjectsAgencyMicrophysiologicalSystemsProgram)和美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合同W911NF-12-2-0039和UH3TR000496为基础的政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有某些权利。
技术介绍
对于在临床试验中减少成本高昂的失败来说，提高对人药物反应的临床前预测的有效性至关重要。复杂疾病经常起因于由局部扰动和全身扰动的整合引起的全身性调控网络调控异常，包含跨多个器官。对组织间通信的不完全理解可能不利于对疾病状况的准确诊断和治疗。尽管对人病理生理学的研究已经依赖于如小鼠模型等基因易处理动物模型，但是这些动物模型对于概括具有各式各样临床表型的多基因和多因素人疾病来说可能并不充分。细胞生物学、微制造和微流体学的最新进展已经实现了对人器官的功能单元的微工程化模型——被称为器官芯片(organ-on-a-chip，OCC)——的开发，所述微工程化模型可以以较强的预测能力提供临床前测定基础。例如，授权给Griffith等人的美国专利号6,197,575描述了一种适合于复杂分层组织或器官结构的接种、附接和培养的微基质和灌注组合件。授权给Inman等人的美国专利号8,318,479描述了一种促进以适合于在多井板格式中培养和测定的毛细管床的长度尺度进行的灌注的系统。被称为微生理系统(Microphysiologicalsystems；MPS)的这些平台被设计成通过将组织工程原理与微制造或微机械加工技术整合来模拟生理功能以便概括3D多细胞相互作用和对营养物转运和/或机械刺激的动态调控(HuhD等人，《芯片实验室(LabChip)》，第12卷，第12期，第2156到2164页(2012年)；SungJH等人，《芯片实验室(LabChip)》，第13卷，第7期，第1201到1212页(2013年)；WikswoJP等人，《实验生物学和医学(ExpBiolMed)(梅坞市)》，第239卷，第9期，第1061到1072页(2014年)；LivingstonCA等人，《计算和结构生物技术杂志(ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal)》，第14卷，第207到210页(2016年)；YuJ等人，《今日药物发现(DrugDiscoveryToday)》，第19卷，第10期，第1587到1594页(2014年)；ZhuL等人，《芯片实验室(LabChip)》，第16卷，第20期，第3898到3908页(2016年))。虽然对单独MPS(例如，心、肺、肝、脑)的开发已经取得了显著进展(RothA等人，《先进药物输送评论(AdvDrugDeliverRev)》)，第69和70卷，第179到189页(2014年)；HuebschN等人，《科学报告(ScientificReports)》，第6卷，第24726页(2016年)；DomanskyK等人，《芯片实验室(LabChip)》，第10卷，第1期，第51到58页(2010年))，但是针对MPS互连所做出的努力仍处于初级阶段，其中大部分研究主要集中于基本生存力和毒性展示(OleagaC等人，《科学报告(SciRep)》，第6卷，第20030页(2016年)；EschMB等人，《芯片实验室(LabChip)》，第14卷，第16期，第3081到3092页(2014年)；MaschmeyerI等人，《芯片实验室(LabChip)》，第15卷，第12期，第2688到2699页(2015年)；MaterneEM等人，《生物技术杂志(JBiotechnol)》，第205卷，第36到46页(2015年)；LoskillP等人，《公共科学图书馆综合(PlosOne)》，第10卷，第10期，第e0139587页(2015年))。然而，缺少临床疗效而不是毒性被认为是II阶段和III阶段临床试验(成本最高的阶段)中药物损耗的主要原因(KubinyiH等人，《自然综述：药物发现(NatRevDrugDiscov)》，第2卷，第8期，第665到668页(2003年)；CookD等人，《自然综述：药物发现(NatRevDrugDiscov)》，第13卷，第6期，第419到431页(2014年)；DenayerT等人，《转化医学新视野(NewHorizonsinTranslationalMedicine)》，第2卷，第1期，第5到11页(2014年))。主要促成因素包含不完全理解疾病机制、缺少预测性生物标记以及种间差异。由于需要用于靶识别/验证和生物标记发现的人源化模型系统，所以在药物开发时存在迫切的未满足的需要。对更具预测性的体外系统的不断增长的需要不限于单一MPS技术。可以在多MPS平台中在全身性层面更好地概述人体生理学的复杂性，在所述多MPS平台中，多器官串扰和对治疗剂和毒素的生理反应通过替代信号(例如，趋化因子、细胞因子、生长因子)和循环细胞(例如，免疫细胞)而发生。Shuler等人展示了对多隔室生物反应器系统的药理学应用(SweeneyLM等人，《体外毒理学(Toxicol.Vitr.)》，第9卷，第307到316页(1995年))。Sung等人展示可以将其中细胞被嵌入在单独室中的3D水凝胶中的微细胞培养模拟物(μCCA)用于与MPS系统相互作用(SungJH等人，《芯片实验室(LabChip)》，第9卷，第1385页(2009年))。一些原型将重力流动用于MPS间通信(SungJH等人，《芯片实验室(LabChip)》，第10卷，第446到455页(2010年))。三MPS系统的一些原型使用利用气泡捕捉器的平台外泵送(SungJH等人，《芯片实验室(LabChip)》，第9卷，第1385页(2009年)；EschMB等人，《芯片实验室(LabChip)》，第14卷，第3081页(2014年))。虽然毒理学和药效学研究是常见应用，但是药代动力学研究在多MPS平台方面一直受到限制。此外，当前多MPS系统通常采用与用于与非常小的流体体积一起操作的传统微流体芯片相关的封闭格式(AnnaSL，《流体力学综述年刊(Annu.Rev.FluidMech.)》，第48卷，第285到309页(2016年))。这些系统的当前制造工艺需要使用如PDMS等可铸造弹性体聚合物以主要获得期望的光学性质，但是由于通常存在如药物和生长因子吸收等流体表面相互作用(HalldorssonS等人，《生物传感器与生物电子学(Biosens.Bioelectron.)》，第63卷，第218到231页(2015年))。硬件设计和制造方面的其它实际限制还显著降低了现有多MPS装置定制化的鲁本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有板上泵送系统的流体多井装置，包括：a)第一板，其包括：两个或更多个井，其包括每个井中由底面和圆周壁限定的三维空间；以及每个井中的入口和出口；溢流导管，其定位在所述至少两个井之间，具有允许从第一井的所述底面上方到第二井的单向流体连接性的限定几何结构；流体路径网络，其通过所述井中的至少两个井中的每个井的所述入口和所述出口在所述两个井之间提供流体连接性；b)可拆卸的第二板，其包括：多条内部通道，每条内部通道在所述第二板的相反侧上具有入口开口和出口开口，以及所述第二板的表面上的一个或多个孔，其与所述内部通道中的每条内部通道连接；以及c)屏障膜，其定位在所述第一板的所述流体路径与所述第二板的所述表面上的所述一个或多个孔之间，任选地结合到所述第一板，其中所述屏障膜是至少部分柔性的，使得向所述第二板的所述内部通道施加压力使所述膜移动，由此阻挡或清除所述第一板的所述流体路径的一部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.04 US 62/291,102;2016.07.07 US 62/359,5671.一种具有板上泵送系统的流体多井装置，包括：a)第一板，其包括：两个或更多个井，其包括每个井中由底面和圆周壁限定的三维空间；以及每个井中的入口和出口；溢流导管，其定位在所述至少两个井之间，具有允许从第一井的所述底面上方到第二井的单向流体连接性的限定几何结构；流体路径网络，其通过所述井中的至少两个井中的每个井的所述入口和所述出口在所述两个井之间提供流体连接性；b)可拆卸的第二板，其包括：多条内部通道，每条内部通道在所述第二板的相反侧上具有入口开口和出口开口，以及所述第二板的表面上的一个或多个孔，其与所述内部通道中的每条内部通道连接；以及c)屏障膜，其定位在所述第一板的所述流体路径与所述第二板的所述表面上的所述一个或多个孔之间，任选地结合到所述第一板，其中所述屏障膜是至少部分柔性的，使得向所述第二板的所述内部通道施加压力使所述膜移动，由此阻挡或清除所述第一板的所述流体路径的一部分。2.根据权利要求1所述的装置，进一步包括气动歧管。3.根据权利要求2所述的装置，其中所述膜连接到所述气动歧管。4.一种多井细胞培养系统中的自调平溢流道，所述溢流道包括跨所述溢流道引起毛细管流动以进行单向流体自调平的几何结构。5.根据权利要求4所述的溢流道，包括阶梯式入口几何结构。6.根据权利要求4所述的溢流道，包括用于使流体膜破坏最小化的V形切口。7.根据权利要求4所述的溢流道，包括围绕源井的径向弯月面钉扎槽。8.根据权利要求4所述的溢流道，包括有效引起自发毛细管流动的、沿着所述导管的、处于底部的小宽度和/或高纵横比槽。9.根据权利要求8所述的溢流道，其中所述导管包括用于将流体膜分裂成小滴的放大弯曲区域。10.根据权利要求9所述的溢流道，其中所述导管包括沿着壁且朝着目的地井的底部的垂直槽，任选地包括到所述目的地井的壁中的底切，所述底切被定位成充分远离所述导管的出口以防回流和虹吸。11....
【专利技术属性】
技术研发人员：L·格里菲思，D·L·特兰佩，C·D·埃丁顿，G·罗哈吉，D·弗雷克，L·森克森，M·B·普生，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国,US
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