通过施用与ANGPTL3抑制剂组合的PCSK9抑制剂治疗高脂血症患者的方法技术

本发明专利技术提供用于治疗患有高胆固醇血症的患者的方法，其中患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受。通过施用与治疗有效量的特异性结合血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的抗体组合的治疗有效量的特异性结合9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)的抗体或其抗原结合片段，本发明专利技术的方法提供患者中的至少一个脂质参数降低。抗PCSK9抗体与抗ANGPTL3抗体的组合可用于治疗多种疾病如高胆固醇血症，包括家族性高胆固醇血症(FH)，即heFH和hoFH，以及高脂血症、高脂蛋白血症和血脂异常，包括高甘油三酯血症，乳糜微粒血症，并且用来预防或治疗异常脂质代谢为其风险因素的疾病或病症，如心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用与ANGPTL3抑制剂组合的PCSK9抑制剂治疗高脂血症患者的方法
本专利技术涉及与脂质水平和脂蛋白水平升高相关的疾病和病症的治疗性疗法领域。更具体地，本专利技术涉及与血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂组合的9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)抑制剂治疗患有高胆固醇血症及相关病症的患者的用途，其中患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受。
技术介绍
高脂血症是涵盖特征为血液中脂质水平和/或脂蛋白水平升高或与之相关的疾病和病症的一般术语。高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、合并高脂血症和脂蛋白a(Lp(a))升高。在许多群体中，特定的高脂血症主流形式是高胆固醇血症。高胆固醇血症，尤其低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)水平升高，构成形成动脉粥样硬化和冠状动脉心脏病(CHD)的主要风险(Sharrett等,2001,Circulation104:1108-1113)。低密度脂蛋白胆固醇经鉴定为胆固醇降低疗法的主要靶并且公认为有效的代用治疗终点。众多研究已经显示，降低LDL-C水平减少CHD风险，在LDL-C水平和CHD事件之间存在强力直接关系；LDL-C每降低1mmol/L(约40mg/dL)，则降低心血管疾病(CVD)死亡率和发病率22％。LDL-C降低越大引起各事件减少越多，并且强化他汀治疗与标准他汀治疗的对比数据表明，LDL-C水平越低，面临极高心血管(CV)风险的患者中获益越大。家族性高胆固醇血症(FH)是脂质代谢遗传性病症使人们易患早发重度心血管疾病(CVD)(Kolansky等,(2008),AmJCardiology,102(11):1438-1443)。FH可以是因低密度脂蛋白受体(LDLR)中或至少3个编码涉及肝脏清除LDL-C的蛋白质的不同基因中突变产生的常染色体显性或常染色体隐性疾病，所述突变可能造成FH。这类缺陷的实例包括在编码从循环移走LDL-C的LDL受体(LDLR)的基因中和作为LDL粒子的主要蛋白质的载脂蛋白(Apo)B基因中的突变。在某些FH病例中，编码9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)(涉及LDLR(功能获得突变)降解的酶)的基因突变。在全部病例中，FH特征如下：血浆中LDL-C从出生堆积及后续形成腱黄瘤、黄色斑、粥样斑和CVD。根据个体是否在牵涉基因的一个(杂合)或两个(纯合)拷贝中具有遗传缺陷，FH可以分为杂合FH(heFH)或纯合FH(hoFH)。当前降低LDL-C的药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸和胆汁酸螯合剂。他汀类是为降低LDL-C常开具的治疗。但是，尽管这类降脂疗法可用性，但许多高风险患者不能实现其指南目标LDL-C水平(Gitt等,2010,ClinResCardiol99(11):723-733)。对于仍不能实现指南目标LDL-C水平的患者，即便脂质调节疗法(LMT)可获得，但有时规定通过脂蛋白清血法(例如，LDL清血法)机械移除LDL-C。但是，尽管接受优化LMT方案但未实现LDL-C目标的患者将从备选性LDL-C降低疗法或通过使用治疗活性剂(如本文所述活性剂和方案)的组合而获益甚多。专利技术简述本专利技术提供用于治疗患者中高脂血症的方法、用途和组合物，所述患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受。本专利技术的治疗方法导致血清脂蛋白水平降至正常和可接受范围，并且本身可以起到降低形成动脉粥样硬化或冠状动脉心脏病之风险的作用。在一个方面，本专利技术提供一种治疗患有高胆固醇血症的患者的方法，其中患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受，所述方法包括用9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，本专利技术提供向正接受或已经用标准脂质调节疗法治疗、但尚未响应于这类疗法的患者施用与一剂或多剂ANGPTL3抑制剂组合的一剂或多剂PCSK9抑制剂。向患者施用PCSK9抑制剂与ANGPTL3抑制剂的组合导致患者的血清中至少一种脂蛋白的水平降低并且因此减少或消除患者接受标准降脂疗法治疗的需要。在一个相关方面，本专利技术的方法包括选择正受到治疗或已经用标准降脂疗法治疗并且不响应于这类疗法、不充分受其控制或对其不耐受的高胆固醇血症患者，并且向患者施用与一剂或多剂ANGPTL3抗体组合的一剂或多剂PCSK9抗体，因而降低患者的血清中至少一种脂蛋白的水平并且因此将使用标准脂质调节疗法替换为PCSK9抗体加ANGPTL3抗体的组合疗法以实现目标脂蛋白水平。通过本专利技术方法治疗或可治疗的患者例如包括高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(FH)患者。在某些实施方案中，通过本专利技术方法治疗或可治疗的患者是这样的患者，他们经诊断患有(或否则已知患有)纯合FH(hoFH)或杂合FH(heFH)或面临与纯合FH(hoFH)或杂合FH(heFH)相关的形成异常高的脂质水平和/或脂蛋白水平的风险。本专利技术还提供包含PCSK9抑制剂和ANGPTL3抑制剂的药物组合物，其用于治疗不响应于标准脂质调节疗法(如他汀)治疗、不充分受其控制或对其不耐受的患者。他汀可以选自阿托伐他汀匹伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀和瑞舒伐他汀可以在患有高胆固醇血症的患者中使用的其他标准降脂活性剂包括但不限于贝特类、烟酸、胆汁酸螯合剂、依折麦布(ezetimibe)洛美他派(JuztapidTM)、植物甾醇类、奥利司他可以在本专利技术方法的背景下使用的示例性PCSK9抑制剂或ANGPTL3抑制剂例如包括抗PCSK9或抗ANGPTL3抗体、小分子抑制剂、和基于支架的分子，即PCSK9结合分子或ANGPTL3结合分子。在某些实施方案中，构思PCSK9抑制剂与ANGPTL3抑制剂组合的使用可能足以有效降低血清脂质和/或脂蛋白水平，从而可以减少标准脂质调节疗法的剂量，以消除任何不利作用，或可以完全消除它。在一个实施方案中，这些方法提供用与特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段组合的特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段治疗有需求的患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体以约75mg的剂量按每两周一次的频率施用至患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体以约140mg的剂量按每两周一次的频率施用至患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体以约150mg的剂量按每二或四周一次的频率施用至患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体以约300mg的剂量按每四周一次的频率施用至患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体以约420mg的剂量按每四周一次的频率施用至患者。在一个实施方案中，PCSK9抗体选自alirocumab、evolocumab、bococizumab、lodelcizumab和ralpancizumab。在一个实施方案中，PCSK9抗体是alirocumab。在一个实施方案中，与PCSK9特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和SEQIDNO:17的轻链可变区(LCVR)的CDR。在一个实施方案中，与PCSK9特异性结合的抗体或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患有高胆固醇血症的患者的方法，其中患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受，所述方法包括用9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合治疗患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.03 US 62/302,9071.治疗患有高胆固醇血症的患者的方法，其中患者不响应于标准脂质调节疗法治疗、不充分受其控制或对其不耐受，所述方法包括用9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合治疗患者。2.根据权利要求1所述的方法，其中高胆固醇血症是杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)或纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)。3.根据权利要求1所述的方法，其中PSCK9抑制剂是与PCSK9特异性结合的抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的方法，其中PCSK9抗体以约75mg的剂量按每两周一次的频率施用至患者。5.根据权利要求3所述的方法，其中PCSK9抗体以约140mg的剂量按每两周一次的频率施用至患者。6.根据权利要求3所述的方法，其中PCSK9抗体以约150mg的剂量按每两周一次或每四周一次的频率施用至患者。7.根据权利要求3所述的方法，其中PCSK9抗体以约300mg的剂量按每四周一次的频率施用至患者。8.根据权利要求3所述的方法，其中PCSK9抗体以约420mg的剂量按每四周一次的频率施用至患者。9.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中PCSK9抗体选自alirocumab、evolocumab、bococizumab、lodelcizumab和ralpancizumab。10.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中抗体是alirocumab。11.根据权利要求3-10中任一项所述的方法，其中与PCSK9特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和SEQIDNO:17的轻链可变区(LCVR)的CDR。12.根据权利要求3-11中任一项所述的方法，其中与PCSK9特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含了具有SEQIDNO:13的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)、具有SEQIDNO:14的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQIDNO:15的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)、具有SEQIDNO:19的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQIDNO:21的氨基酸序列的LCDR3。13.根据权利要求3-12中任一项所述的方法，其中与PCSK9特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含了具有SEQIDNO:12的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO:17的氨基酸序列的LCVR。14.根据权利要求3所述的方法，其中向患者皮下或静脉内施用PCSK9抗体。15.根据权利要求1所述的方法，其中ANGPTL3抑制剂是与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段。16.根据权利要求15所述的方法，其中ANGPTL3抗体以约150mg的剂量按每周一次的频率施用至患者。17.根据权利要求15所述的方法，其中ANGPTL3抗体以约300mg的剂量按每周一次的频率施用至患者。18.根据权利要求15所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·谷萨洛娃，J·科洛马达，A·J·墨菲，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US