用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗鼻和鼻旁粘膜病症的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了治疗和预防鼻或鼻旁粘膜病症的方法。所述方法包括施用一种药物组合物，所述药物组合物包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂，例如(S)‑(1‑甲基‑2‑吡咯烷基)‑吡啶，或其药学上可接受的盐、类似物、前体或衍生物。所述方法可用于治疗鼻或鼻旁粘膜的各种病症，例如鼻塞和鼻出血。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗鼻和鼻旁粘膜病症的组合物和方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(d)，本申请要求提交于2016年4月12日的澳大利亚临时专利申请号2016901359的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及用于治疗和预防鼻和鼻旁粘膜病症的方法和组合物。
技术介绍
鼻子是一个复杂的器官，与呼吸道和中枢神经系统有关。鼻子有一个鼻腔，在前鼻孔(鼻孔)处向面部开放，并向后延伸到咽部。鼻子的内表面区域由于多个鼻甲的存在而增加，鼻甲是鼻内侧壁上的结构，其横截面显示悬挂在鼻腔内的细泪形状。鼻甲包括上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲。鼻腔中还包括嗅球和嗅觉神经。鼻腔也与鼻旁窦或通道连接并连续。鼻旁窦通常位于前额和颧骨的后面。主要鼻旁窦是额窦、蝶窦、上颌窦和筛窦。鼻腔和鼻旁窦通常整个衬有纤毛粘膜。耳朵的听觉孔口或咽鼓管位于鼻腔的后部。鼻子的部分功能是提供吸入空气的预热和加湿，以及从肺部呼出的空气的一些热量回收和水分回收。此外，微粒过滤和闻空气的气味也由鼻子进行，嗅觉也有助于味觉。鼻子也有助于语言能力。粘液分泌膜与纤毛一起执行用于过滤材料的过滤功能和粘膜-纤毛运输系统。24小时内分泌的粘液量可达1升。当发炎或受刺激时，鼻腔和鼻旁窦的粘膜可使其分泌量增加一倍以上。由于粘液内存在免疫球蛋白，粘液也是免疫防御的第一道防线之一。血液供应、局部膜反应、自主神经和中枢神经系统有助于控制粘液分泌和鼻膜肿胀。此外，鼻和鼻旁窦的膜是高度血管的，使得被膜吸收的化合物可以容易地通过循环系统输送到鼻和鼻旁窦的血管并随后输送到身体的其余部分。鼻塞可以定义为鼻道和鼻旁窦的阻塞，通常是由于局部血管的血管舒张和/或膜的炎症引起的鼻内膜的肿胀。鼻塞也可称为鼻堵、鼻障碍物、鼻阻塞、鼻堵塞或鼻填塞。鼻塞可能有许多多因素原因，可能包括从轻微的麻烦到危及生命的状况。例如，鼻塞会干扰听力，从而延迟幼儿的语言发展。在儿童和成人中，鼻塞会干扰睡眠，导致打鼾，并且有时与睡眠呼吸暂停相关。一般来说，鼻塞也可引起或伴有鼻后引流、面部压力和疼痛、头痛、慢性或复发性鼻旁窦炎和鼻旁窦感染。鼻塞在一般频率顺序中的其他相关影响包括：喉咙粘膜分泌物滴落、异味感觉、上呼吸道干燥感、嗜睡、鼻过敏、嗅觉丧失和鼻内的灼热感和鼻出血。共病症状经常被忽视，但可能对患者的鼻塞和过敏性鼻炎(AR)的负担有显著贡献。在大量患者中报告的共病症状的实例包括哮喘、鼻息肉(鼻息肉病)和睡眠呼吸暂停。生命最初几个月婴儿的鼻塞可能会干扰母乳喂养，严重的情况下会导致危及生命的呼吸窘迫。鼻塞的症状，如耳朵或听力问题、嗅觉丧失、面部疼痛、鼻后滴漏、头痛、鼻子发痒、眼睛发痒、眼睛流泪、流鼻涕、打喷嚏和鼻塞，都是患者常见非常或适度的麻烦的报告。对于粘膜水肿病例的受访患者，在症状的报告中，29％的病例报告为“控制良好”，41％的病例报告为“有些控制”，21％的病例报告为“控制不良”。参见，例如ManningSC.鼻旁窦传染病和炎症性疾病的医学管理“Medicalmanagementofnasosinusinfectiousandinflammatorydisease”。于：FlintPW、HaugheyBH、LundLJ等编辑《康明斯耳鼻喉科：头颈外科》“CummingsOtolaryngology:Head&NeckSurgery”.第五版，宾夕法尼亚州费城：莫斯比爱思唯尔出版社(MosbyElsevier)；2010：第50章，其内容通过引用并入本文。大多数鼻塞患者报告鼻部症状对他们的日常生活有显著的不利影响，这一问题并不总是被医生和社会所理解。患者报告了相关鼻部症状的痛苦程度，例如生产力降低、注意力不集中、口渴、头痛和疲倦，麻烦的程度从少许到严重都有所不同。鼻塞患者的其他共同发现是高比率睡眠障碍、白天疲劳、记忆障碍和工作效率降低。据报道，鼻塞的粘膜的组织病理学变化包括更大的杯状细胞增生、更厚的上皮、基底膜的变化以及与炎症相关的各种细胞的存在。已经有关于鼻膜炎症的组织病理学的若干说明，包括组织变形、基底膜的伪增厚和炎症细胞的粘膜浸润，所述炎症细胞如嗜酸粒细胞、中性粒细胞、CD8T淋巴细胞和巨噬细胞。在过去的几十年中，人们越来越多地研究鼻塞患者上呼吸道炎症过程的细胞和分子机制。然而，据本专利技术人所知，迄今为止尚无关于确凿治疗方案的研究。鼻塞是过敏性鼻炎(AR)的主要症状，所述过敏性鼻炎是鼻和鼻旁粘膜的炎症反应。粘膜的炎症反应可归因于IgE抗体。AR的患病率在世界范围内不断增加，这一趋势归因于各种因素，例如全球气候条件的变化、卫生条件的改善、饮食的变化以及肥胖的增加。AR，无论是特应性还是非特应性，都是哮喘发展的危险因素。鼻塞和流鼻涕被确定为AR最易激发的症状，并且是AR最常报告的症状。因此，缓解鼻塞和流鼻涕通常是AR治疗和管理的主要目标。据估计，12至24％的患者使用当前处理过敏性鼻炎症状的处方药物，而估计高达50％的其他AR患者使用非处方药(OTC)。OrbanNT、SalehH、DurhamSR，“过敏性和非过敏性鼻炎”于：AdkinsonNFJr编辑，Middleton过敏症：原理与实践。第7版，宾夕法尼亚州费城：莫斯比爱思唯尔出版社；2008：第55章，其内容通过引用并入本文。可用于治疗AR的药物类别包括抗组胺药、皮质类固醇、肥大细胞稳定剂、减充血剂、鼻抗胆碱能药和白三烯受体拮抗剂。与口服抗组胺药相比，鼻内皮质类固醇通常可显著缓解鼻塞。然而，肾上腺皮质激素的不良副作用可能妨碍其广泛使用。这些现有技术方法、药物、治疗和/或疗法都没有提供完全令人满意的解决方案来缓解或治疗鼻塞、鼻过敏、过敏性鼻炎以及鼻和鼻旁粘膜的其他疾病状况的症状或潜在原因。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种治疗和/或预防鼻和鼻旁粘膜病症的新型治疗方法，其克服或改善现有技术的缺点。在一个一般方面，本专利技术涉及用烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂治疗或预防受试者鼻或鼻旁粘膜病症或其症状的方法。在一个实施方式中，治疗或预防受试者鼻或鼻旁粘膜病症或其症状的方法包括向受试者的鼻或鼻旁粘膜施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在优选的实施方式中，所述nAChR激动剂是(S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶或其药学上可接受的盐、类似物、前体或衍生物。在优选的实施方式中，所述药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体包括甲基纤维素，优选浓度为组合物总重量的约0.5重量％至1重量％。在一个具体实施方式中，治疗需要治疗的人类受试者的鼻或鼻旁粘膜病症或其症状的方法包括在受试者的鼻或鼻旁粘膜经鼻施用治疗有效量的水性的药物组合物，所述药物组合物包括约0.1mg/ml至2.0mg/ml的(S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，其中所述病症选自下组：鼻塞和鼻出血(“流鼻血”)。在另一个一般方面，本专利技术涉及药物组合物，其包括：a.(S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶或其药学上可接受的盐，浓度为约0.1mg/ml至2mg/ml；和b.适用于鼻腔给药的稀释剂、赋形剂或载体，其包括基于组合物的总本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防有所需要的受试者的鼻或鼻旁粘膜病症的方法，其特征在于，所述方法包括向受试者的鼻或鼻旁粘膜施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂，和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，所述烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂选自下组：(S)‑(1‑甲基‑2‑吡咯烷基)‑吡啶、(R)‑(1‑甲基‑2‑吡咯烷基)‑吡啶、或其组合，或其药学上可接受的盐、类似物、前体或衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.12 AU 20169013591.一种治疗或预防有所需要的受试者的鼻或鼻旁粘膜病症的方法，其特征在于，所述方法包括向受试者的鼻或鼻旁粘膜施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂，和至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，所述烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂选自下组：(S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶、(R)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶、或其组合，或其药学上可接受的盐、类似物、前体或衍生物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述nAChR激动剂是(S)-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者是人类受试者。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述鼻或鼻旁粘膜病症选自下组：鼻塞、鼻炎、过敏性鼻炎、急性鼻炎、萎缩性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、慢性或复发性鼻炎、炎症、慢性炎症性疾病、急性炎症性疾病、出血、轻微出血、慢性退行性疾病、急性退行性疾病、粘膜水肿和一个或多个鼻甲的水肿。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述鼻或鼻旁粘膜病症选自下组的至少一种：鼻后引流、面部压力和疼痛、头痛、粘膜分泌物滴落喉咙、后鼻滴、来自鼻孔(鼻孔)的流鼻涕、味觉异常、上呼吸道干燥感、嗜睡、鼻过敏、失去嗅觉、鼻子内的烧灼感、听觉或听力问题、鼻子发痒、眼睛发痒、眼睛流泪、打喷嚏、鼻塞、打鼾、睡眠呼吸暂停、哮喘、鼻息肉(鼻息肉病)以及暴露于环境刺激物或过敏原。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述nAChR激动剂的浓度为约0.1mg/ml至2.0mg/ml。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述nAChR激动剂的浓度为约0.1mg/ml至0.5mg/ml。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物是水性溶液。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体包括甲基纤维素，其浓度为组合物总重量的约0.5重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·索利斯·赫雷拉，
申请(专利权)人：A·索利斯·赫雷拉，
类型：发明
国别省市：墨西哥,MX