用于治疗或预防肝癌的组合物制造技术

本申请涉及一种药物组合物，其包括用于预防和治疗肝癌的化合物5‑氟‑3‑苯基‑2‑[(1S)‑1‑(7H‑嘌呤‑6‑基氨基)丙基]‑4‑3H)‑喹唑啉酮、和其药学上可接受的盐，且本申请的组合物抑制ROS‑PI3K‑AKT‑TERT信号转导，因此可以有利地用于治疗肝细胞癌，其中参与信号转导的蛋白质过表达，尤其是晚期肝细胞癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防肝癌的组合物
本专利技术涉及用于肝癌的预防和治疗的组合物。
技术介绍
肝癌是全世界涉及癌症死亡的第二主要原因，并且肝细胞癌(HCC)占肝癌的85％到90％。肝细胞癌的几乎70％到80％在其发展到晚期后才被发现。目前，只有索拉非尼(Sorafenib)作为药物被批准作为针对晚期肝细胞癌的特异性治疗剂。HCC的主要原因是肝硬化。由于肝硬化有很多原因如肝炎病毒(即，HBV或HCV)导致的肝炎、饮酒、或非酒精性脂肪肝，因此很难仅基于肝硬化的个人病史来制定治疗HCC患者的策略计划。已知包括Wnt-β-连环蛋白途径、p53-Rb途径、染色质重塑和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT的多种途径与HCC的发病相关(El-SeragHB，RudolphKL，“肝细胞癌：流行病学和分子致癌作用”(Hepatocellularcarcinoma:epidemiologyandmolecularcarcinogenesis)，《消化内科》(Gastroenterology)，2007；132:2557-76；SchulzeK，ImbeaudS，LetouzeE，AlexandrovLB，CalderaroJ，RebouissouS等，“肝细胞癌的外显子组测序鉴定新的突变特征和潜在的治疗靶点”(Exomesequencingofhepatocellularcarcinomasidentifiesnewmutationalsignaturesandpotentialtherapeutictargets)《自然·遗传学》(NatGenet.)，2015；47：505-11)。但是，尽管获得了这些研究的结果，但早期HCC到晚期HCC(即，GIIHCC和GIIIHCC)的进展的主要决定因素尚未确定。艾代拉利司(idelalisib)是一种PI3K抑制剂并且是美国FDA和欧洲药品管理局批准作为晚期复发性非霍奇金B-细胞淋巴瘤治疗剂的药品。在与p110δ的ATP-结合位点结合后，该抑制剂使PI3K-AKT信号转导途径失活。PI3K途径的激活由I类PI3K催化性同种型p110α、p110β、p110δ、和p110γ介导。p110δ主要在造血干细胞中表达，且PI3K-AKT信号转导基本上有助于免疫细胞增殖和相关细胞因子和趋化因子的刺激。因此，关于艾代拉利司，目前为止焦点是细胞存活，尤其是免疫细胞的死亡。韩国专利申请公开第10-2014-0022836号涉及用于血液恶性肿瘤的组合疗法，且公开了将艾代拉利司用于淋巴细胞白血病的治疗的用途。但是，对于艾代拉利司在肝癌，特别是晚期肝细胞癌中的作用一无所知，并且需要开发用于晚期肝细胞癌的治疗剂。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的在于提供一种用于抑制肝细胞癌增殖的药物组合物，其基于对于肝细胞癌细胞系中的端粒酶和TERT表达的抑制。解决技术问题所采用的技术方案根据本专利技术的一个方面，提供一种用于肝细胞癌的预防和治疗的药物组合物，其包括5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方式中，肝细胞癌是其中ROS水平增加，从而PI3K同种型p110δ被过表达的肝细胞癌。在本专利技术的另一个实施方式种，肝细胞癌是晚期肝细胞癌，其可通过基于相关领域中已知的几个进展阶段对肝癌进行分类的方法来确定。尽管不限于此，晚期肝细胞癌是基于LCSGJ(日本肝癌研究组)的肝细胞癌TNM(肿瘤-淋巴结-转移)处于II期或更后期的肝细胞癌。或者，晚期肝细胞癌是基于作为用于肿瘤分化的组织学分级方法的Edmondson-Steiner分级系统为II级或更高级别的肝细胞癌。在另一个实施方式中，肝细胞癌可用本专利技术的药物组合物基于对ROS-PI3K-AKT-TERT信号转导的抑制来进行治疗。根据本专利技术的另一方面，提供一种用于体内或体外抑制肝癌细胞或肝癌细胞系中PI3K同种型p110δ表达的试剂盒，其包含5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本专利技术的试剂盒有效的肝癌细胞具有高ROS水平。根据本专利技术的另一方面，提供一种用于体内或体外抑制肝癌细胞或肝癌细胞系中ROS-PI3K-AKT-TERT信号转导的试剂盒，其包含5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本专利技术涉及用于抑制肝癌细胞中PI3K同种型p110δ的表达的方法，其包括用5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其盐处理肝癌细胞。根据另一方面，本专利技术提供用于抑制肝癌细胞中ROS-PI3K-AKT-TERT信号转导途径的方法，其包括用5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其盐处理肝癌细胞。在一个实施方式中，肝癌细胞是具有增加的ROS水平的细胞，且它们包括肝癌细胞系和肝癌细胞或组织。根据另一方面，本专利技术提供一种用于肝细胞癌的治疗的方法，包括向需要治疗肝细胞癌的对象给予药学上有效的量的化合物5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方式中，肝细胞癌是其中ROS水平增加，从而PI3K同种型p110δ被过表达的肝细胞癌。根据本专利技术的另一实施方式，肝细胞癌是晚期肝细胞癌，其可通过基于相关领域中已知的几个进展阶段对肝癌进行分类的方法来确定，并且尽管不限于此，晚期肝细胞癌是基于LCSGJ(日本肝癌研究组)的肝细胞癌TNM(肿瘤-淋巴结-转移)处于II期或更后期的肝细胞癌，或者，晚期肝细胞癌是基于作为用于肿瘤分化的组织学分级方法的Edmondson-Steiner分级系统为II级或更高级别的肝细胞癌。专利技术效果通过抑制肝细胞癌(HCC)中被ROS激活的PI3K-AKT-TERT信号转导以降低TERT表达且减小端粒长度，本专利技术的药物组合物可抑制肿瘤增殖。尤其，该药物组合物可有利地用于晚期肝癌或恶性肝癌的治疗，其中ROS水平增加从而增加PI3K同种型p110δ的表达。附图的简要说明图1根据本专利技术的一个实施方式显示HCC细胞的增殖、PI3K-AKT-TERT信号转导、和维持的端粒长度被艾代拉利司抑制。图1A到1C示出了艾代拉利司在具有激活的AKT(即，激活的PI3K/AKT信号转导)的两个HCC细胞系中和来自正常肝(即，非激活的PI3K/AKT信号转导)的非肝癌细胞系中的剂量依赖性抑制。用艾代拉利司在预定剂量范围内处理两个HCC细胞系的Huh7细胞(图1A)和Hep3B细胞(图1B)、和来自正常肝的非肝癌细胞系THLE-3细胞(图1C)，并通过MTS测定分析细胞增殖。方框中显示的免疫染色图表明被艾代拉利司选择性靶向的p110δ表达在HCC细胞中高于THLE-3细胞。比例尺为10μm。图1D到1F示出了用艾代拉利司处理后，其中AKT被激活的HCC细胞系模型和来自正常肝的其中AKT非激活的非肝癌细胞系中的靶向抑制和下游信号转导。图1G到1I示出了在用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于肝细胞癌的预防和治疗的药物组合物，其包括5‑氟‑3‑苯基‑2‑[(1S)‑1‑(7H‑嘌呤‑6‑基氨基)丙基]‑4(3H)‑喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.15 KR 10-2016-00171871.一种用于肝细胞癌的预防和治疗的药物组合物，其包括5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的用于肝细胞癌的预防或治疗的药物组合物，其中，肝细胞癌是具有增加的ROS水平和增加的PI3K同种型p110δ表达的肝细胞癌。3.如权利要求1或2所述的用于肝细胞癌的预防或治疗的药物组合物，其中，肝细胞癌是晚期肝细胞癌。4.如权利要求3所述的用于肝细胞癌的预防或治疗的药物组合物，其中，根据Edmondson-Steiner分级系统作为肿瘤分化的组织学分级方法，晚期肝细胞癌是II级或更高级别的肝细胞癌。5.如权利要求1或2所述的用于肝细胞癌的预防或治疗的药物组合物，其中，肝细胞癌的治疗基于对ROS-PI3K-AKT-TERT信号转导的抑制。6.一种用于抑制肝癌细胞中PI3K同种型p110δ的表达的方法，其包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑求兴，金允骏，高恩京，
申请(专利权)人：首尔大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR