抗病毒化合物制造技术

本发明专利技术涉及下式表示的抗病毒化合物、包含这种化合物的组合物、和包括给予这种化合物的治疗方法、以及涉及可用于制备这种化合物的方法和中间体，

【技术实现步骤摘要】
抗病毒化合物本申请是中国专利申请号201080029503.1(PCT/US2010/034600)，申请日2010年5月12日，专利技术名称“抗病毒化合物”的分案申请(申请号201410226767.6、专利技术名称“抗病毒化合物”)的分案申请。专利技术的优先权本申请要求2009年5月13日提交的美国临时申请61/177,972、2009年7月10日提交的美国临时申请61/224,745和2009年9月1日提交的美国临时申请61/238,760的优先权。这些申请各自的全部内容都被并入本文作为参考。专利技术背景丙型肝炎被认为是以肝脏疾病为特征的肝脏慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物得到广泛应用并已经表现出有效，但是毒性和其它副作用限制了它们的应用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断分析。需要新的HCV治疗剂。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供本专利技术的化合物，所述化合物是如本文中描述的式(I)的化合物：J-Y-J(I)或其可药用盐、或其前体药物。本专利技术还提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一个或多个位置包含富集的同位素的式I的化合物。本专利技术还提供包括本专利技术的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。本专利技术还提供用于治疗与HCV有关的病症的药物组合物。本专利技术还提供另外包括干扰素或聚乙二醇化的干扰素的药物组合物。本专利技术还提供另外包括核苷类似物的药物组合物。本专利技术还提供如下的药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、viramidine、左利巴韦林(levovirin)、L-核苷、和艾托立宾，且所述干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素。本专利技术还提供治疗与丙型肝炎有关的病症的方法，所述方法包括对个体给予包括治疗有效量的本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术还提供抑制HCV的方法，包括对受与HCV活性有关的病况困扰的哺乳动物给予有效抑制HCV的量的本专利技术化合物。本专利技术还提供本专利技术化合物用于医学疗法的用途(优选用于抑制HCV活性或治疗与HCV活性有关的病况)，以及本专利技术化合物用于生产药物的用途，所述药物用于抑制HCV或治疗哺乳动物的与HCV活性有关的病况。本专利技术还提供合成方法和可用于制备本专利技术化合物的在本文中公开的新的中间体。一些本专利技术化合物可用于制备其它的本专利技术化合物。在另一个方面中，本专利技术提供式I的化合物或其可药用盐或前体药物，用于丙型肝炎或与丙型肝炎相关的病症的预防或治疗。在另一个方面中，本专利技术提供抑制样品中的HCV活性的方法，包括用本专利技术化合物处理所述样品。在一个实施方案中，本专利技术提供具有得以改善的抑制性能或药代动力学性能的化合物，所述得以改善的抑制性能或药代动力学性能包括增强的对抗病毒耐药性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延长的体内有效半衰期。某些本专利技术化合物可具有更少的副作用、不那么复杂的给药方案、或具有口服活性。专利技术详述以下具体描述本专利技术的某些实施方案，其实例通过参考结构和式来举例说明。尽管结合罗列的实施方案描述了本专利技术，但是应该理解，其并非意在将本专利技术局限于那些实施方案。相反地，本专利技术意在涵盖由可包含在所述实施方案定义的本专利技术范围内的所有的备选方案、改进、和等价方案。本专利技术化合物本专利技术化合物排除以前已知的化合物。然而，将以前不知道具有抗病毒性能的化合物用于抗病毒目的(例如，用于在动物中产生抗病毒效果)在本专利技术范围内。就美国而言，本文中的化合物或组合物排除预期落入35USC§102或明显落入35USC§103的化合物。在本文中所述的化合物被不止一个相同标记的基团(例如“R1”或“A3”)取代时，应该理解为该基团可以相同或不同，即，每个基团是独立地来选择的。“不存在”—一些基团定义为使得它们可以不存在。在基团不存在时，它变为键连接体。本来连接于该不存在基团的两个基团通过键彼此连接。例如，在W不存在时，M与M键合。“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的C1-C18烃。实例是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和环丙基甲基“烯基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子且具有至少一个不饱和位置(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18烃。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。“炔基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子且具有至少一个不饱和位置(即，碳-碳sp三键)的C2-C18烃。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。“亚烷基”是指1-18碳原子的饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体烷烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚烷基残基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。“亚烯基”是指2-18碳原子的不饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体烯烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚烯基残基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH＝CH-)。“亚炔基”是指2-18碳原子的不饱和的、支化或直链的、或环状的烃残基，且具有从母体炔烃的同一个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子衍生的两个单价残基中心。典型的亚炔基残基包括但不限于乙炔(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH)。“芳基”是指从母体芳环系统的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备式(A)所示化合物的方法，

【技术特征摘要】
2009.05.13 US 61/177,972;2009.07.10 US 61/224,745;1.用于制备式(A)所示化合物的方法，其包含使式(B)或(C)所示化合物：与式(D)所示化合物：接触以生成式(A)所示化合物，其中：V是烷基；L是苯并咪唑基；M是5元杂芳基环；A15是：每个P独立地选自：且R”’是氢或烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(B)所示化合物：通过以下制备：(a)使式(E)所示化合物：与式(F)所示化合物：接触以生成式(G)所示化合物：其中PG是氨基保护基；以及(b)在足以生成式(B)所示化合物的条件下使式(G)所示化合物脱保护。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(E)所示化合物：通过使式(H)所示化合物：H-P-M-A15-Br(H)与式(D)所示化合物：接触以生成式(E)所示化合物来制备。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(C)所示化合物：通过以下制备：(a)使式(J)所示化合物：与式(K)所示化合物：接触以生成式(L)所示化合物：其中PG是氨基保护基；以及(b)在足以生成式(C)所示化合物的条件下使式(L)所示化合物脱保护。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述式(J)所示化合物：通过以下制备：使式(M)所示化合物：Br-A15-L-P-H(M)与式(D)所示化合物：接触以生成式(J)所示化合物。6.用于制备式(A)所示化合物的方法：包含使式(O)所示化合物：H-P-M-A15-L-P-H(O)与至少两当量的式(D)所示化合物：接触以生成式(A)所示化合物，其中：V是烷基；L是苯并咪唑基；M是5元杂芳基环；A15是：每个...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·U·金，郭洪燕，D·卡托，T·A·吉尔士博格，刘洪涛，J·O·林克，M·L·米歇尔，J·P·帕里什，N·斯奎雷斯，孙建宇，J·泰勒，E·M·巴肯，E·加纳雷斯，A·赵，J·J·科泰尔，M·C·德塞，R·L·哈尔科姆，E·S·克里格夫斯基，S·E·拉泽维斯，柳琪，R·麦克曼，边衡正，J·H·索吉尔，J·D·特兰克，W·C·特斯，R·W·维维安，S·D·施罗德，W·J·沃金斯，徐连红，杨征宇，T·凯拉，沈小宁，M·O·H·克拉克，周建宏，M·格劳普，金浩仑，R·麦克法登，M·R·米什，S·E·米托布，B·，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US