2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种2‑芳基‑4‑芳酰基‑5‑脂环胺基‑2H‑三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的化合物的结构如下：其中，各变量如权利要求和说明书所述。

【技术实现步骤摘要】
2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其用途
本专利技术属于医药
，涉及一种2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。4-Substitutedmethoxybenzoyl-aryl-thiazole(SMART)是以天然产物为先导化合物进行结构优化而得到的微管蛋白聚合抑制剂，通过作用于秋水仙碱结合位点抑制微管蛋白聚合发挥其抗肿瘤活性，它能克服P-gp介导的多药耐药性问题，且与长春碱相比具有较低的神经毒性。SMART类化合物在人黑素瘤和前列腺癌等多个异种移植模型中呈现良好的体内抗肿瘤活性。SMART类化合物由一个3,4,5-三甲氧基苯基(A环)、一个五元杂环(B环)、一个芳香环(C环)和一个连接在A环与B环间的羰基或羰基类似基团构成。由于A、B、C环和羰基构成了一个刚性的共轭体系，使该类化合物脂水分配特性不理想，对药物的深入开发产生不利影响(相关报道参见：LuY.,etal.JournalofMedicinalChemistry,2009,52,1701；WangZ,etal.PharmaceuticalResearch,2012,29,3040；Lic.m.,etal.DrugMetabolism&Disposition,2010,38,2032)。2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物是专利技术人在以前工作中发现的抗肿瘤活性化合物，该类化合物抑制肿瘤增殖活性突出，但脂水分配特性也不理想。为改善2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物脂水分配特性，并在原有的基础上进一步提高抗肿瘤活性，专利技术人根据微管蛋白秋水仙碱结合位点的三维结构特征，利用分子对接技术，设计了2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物，该类化合物的结构特征是在原有的2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物的5位上引入具有一定亲水性的、非芳香性的脂环胺结构片段(相关报道参见：FengD,etal.RSCAdvances,2017,7(46):29103-29111)。本专利技术涉及的含有五元或六元脂环胺的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。与原有的2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物相比，2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物的水溶性明显改善，抗肿瘤活性显著提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的SMART的结构类似物，并改善其成药特性。即2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术涉及定义如下的通式M的化合物：(1)n＝1时，X选自N、CH；其中，当X为N时，R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。其中，当X为CH时，R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。n＝1时，X-R1为O时，R2独立地选自氢、C1-C6烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。(2)n＝0时，X为CH；R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。本专利技术优选涉及定义如下的通式M的化合物：其中，(1)n＝1时，X选自N、CH；其中，当X为N时，R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；R2独立地选自氢、C1-C4烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。其中，当X为CH时，R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。n＝1时，当X-R1为O时，R2独立地选自氢、C1-C4烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。(2)n＝0时，X为CH；R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。本专利技术最优选涉及定义如下的通式M的化合物：其中，(1)n＝1时，X选自N、CH；其中，当X为N时，R1独立地选自氢、C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式M的2‑芳基‑4‑芳酰基‑5‑脂环胺基‑2H‑三氮唑类化合物及其盐和水合物、异构体：

【技术特征摘要】
1.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其盐和水合物、异构体：n＝1时，X选自N、CH；其中，当X为N时，R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。其中，当X为CH时，R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。2.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其盐和水合物、异构体：其中，n＝1时，X-R1为O；R2独立地选自氢、C1-C6烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。3.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其盐和水合物、异构体：n＝0时，X为CH；R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。4.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物、异构体，其特征在于：n＝1时，X选自N、CH；其中，当X为N时，R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；优选为氢、C1-C3烷基、C1-C3酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；R2独立地选自氢、C1-C4烷基；优选为氢、C1-C3烷基；R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基；优选为氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基；其中，当X为CH时，R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；优选为氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，冯东杰，吴英良，王灏，包凯，关奇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21