一种水溶性天然维生素E的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水溶性天然维生素E的制备方法，以氯甲基聚苯乙烯树脂和PEG1000为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，得负载PEG1000树脂；在催化剂、4‑二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃作用下，负载PEG1000树脂与d‑α‑生育酚琥珀酸酯进行分水回流反应，获得负载TPGS树脂；将负载TPGS树脂用甲苯浸泡后，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，0.8‑1.5MPa氢气下，100‑110℃搅拌反应24小时，获得d‑α‑生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；本发明专利技术的合成方法TPGS的产率可高达97.8％，TPGS单酯含量98.6％，TPGS双酯含量为0。

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性天然维生素E的制备方法
本专利技术涉及一种式VI所示的水溶性天然维生素E的制备方法。
技术介绍
水溶性天然维生素E，即d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(d-α-TocopherylPolyethyleneGlycolSuccinate，TPGS)，它由d-α-生育酚琥珀酸酯与聚乙二醇1000(聚合度为22至23)酯化而成(VI)，它是一种白色到浅棕色的蜡状固体，能与水及常规有机溶剂混溶，在空气中能稳定存在。TPGS既含有生育酚的亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团，是一种非离子型表面活性剂，也是一种有效的生育酚补充剂和吸收促进剂，作为各种辅料在食品、药品和保健品市场上有着广泛的应用前景。d-α-生育酚具有很强的生理、药理活性，例如它具有显著的抗衰老、预防心血管疾病等功能，是维持生命活动不可缺少的维生素。同时因其是脂溶性的，对于体内吸收和利用带来了一定的限制。对其羟基进行衍生化，其理化性质有了一定的改善，如醋酸酯、琥珀酸酯、烟酸酯，这些酯化产品在一定程度上改善了d-α-生育酚的不稳定性。但是没有改变其脂溶性，因此在体内吸收和利用依然不便。通过进一步对d-α-生育酚的结构进行修饰，使得其具备一定的水溶性，d-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯是一种优良的兼具水溶性和油溶性的生育酚的衍生物，它不仅提高了d-α-生育酚的稳定性，而且大大改善了其水溶性。TPGS具有一定的表面活性剂性质，并且表现出许多独特的优良性能，例如，它可以作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂、脂溶性药物传递系统的载体以及生育酚的营养补充剂，来治疗一些生育酚吸收障碍症。此外，TPGS在人体吸收时不需要油脂与胆汁酸的参与，可以直接被小肠吸收。基于TPGS的广泛用途，其制备方法一直以来就是人们研究的热点。国内对TPGS制备的研究处于起步阶段，国外报道的主要制备方法有以下两类：1、硫酸催化酯化法Cawley等将d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)与PEG溶于甲苯，在硫酸的催化下进行酯化反应2小时，再经过萃取，真空下旋蒸后得到TPGS粗产品(CawleyJD,StemMH，Water-solubletocopherolderivatives[P].US2680749.1954-06-08.)。2、缩合剂催化酯化法Collnot等将TAS溶解于二氯甲烷，1:1等量的加入PEG，室温下搅拌，加入DMAP(4-dimethylaminopyridine)和DCC(NN’-dicyclohexylcarbodiimide)，盖上反应器后通宵搅拌，反应混合物通过布氏漏斗过滤，将残留物减压浓缩得到粗品(CollnotEM等，JournalofControlledRelease.2006,111(1-2)：35-40.)。此外，也有制备TPGS类似物质的研究报道。Zhangyuehua等将TAS和聚氧乙基甘油醚1000溶于三氯甲烷中，在DCC和DMAP存在的条件下，室温反应20h后，将混合液用布氏漏斗过滤，再将滤液减压蒸馏。所得残留物溶于一定量的按一定比例配制的乙酸乙酯和正己烷溶液，进一步沉淀除去二环己基脲；滤液减压蒸馏，残留物再用正己烷/二乙醚混合液(体积比为5/1)洗涤3次，真空干燥得油状物质(ZhangYH等，TocopherylDerivatives[P].US20030149099.2003-08-07.)。然而，目前文献报道的所有方法中，都会遇到一个共性的难题：1、TPGS的单酯含量过低，含有大量的双酯化产物；2、由于TPGS具有亲水和亲油的双重特性，制备反应的后处理非常困难，无法通过常规的分离手段来完成(由于分离损耗太大、同时分离不完全等等诸多原因造成)，反应过程带入和产生的杂质分离不干净；3、无法制备高纯度的TPGS。本专利技术将PEG先固载到氯甲基聚苯乙烯树脂上，采用固相合成的方法来制备TPGS。该方法合成、分离简单，并且能有效克服现有方法的弊端，从而实现制备高纯度的TPGS单酯。
技术实现思路
本专利技术目的是以固相合成工艺技术，利用氯甲基聚苯乙烯树脂(Wang树脂)作为载体，固载PEG1000，再与d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)进行酯化反应，Pd/C催化加氢进行切割反应，将目标产品TPGS从树脂上切割下来，生产高纯度TPGS单酯。该方法所用原辅料回收利用方便，节约了生产成本。本专利技术采用的技术方案是：本专利技术提供一种式(VI)所示水溶性天然维生素E(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，TPGS)的制备方法，所述方法为：(1)以式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂和式II所示PEG1000(聚乙二醇1000)为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，反应完全后，反应液过滤，滤液回收利用，滤饼洗涤，得式III所示负载PEG1000树脂；式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂用量以负载氯的物质的量计，所述氯与式II所示PEG1000投料摩尔数比为1：3～5，优选1:4-5，所述碱为乙醇钠，所述碱与式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯投料物质的量之比为1：3～5，优选1:4-5；所述有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃，所述有机溶剂体积用量以I所示氯甲基聚苯乙烯树脂质量计为0.3～0.6mL/g，优选0.5-0.6mL/g；所述式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂氯负载量为1.0～2.5mmol/g(优选1-1.5mmol/g)；(2)在氮气气氛下，将催化剂、式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯(TAS)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入四氢呋喃中，30℃搅拌溶解(优选30min)，然后加入步骤(1)制备的式III所示负载PEG1000树脂(优选反应前先用甲苯浸泡溶胀，优选6h，甲苯体积用量以式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000负载量计为5-10mL/mmol)，40℃搅拌反应完全后(优选24h)，将反应液过滤，滤饼洗涤后获得式V所示负载TPGS树脂，滤液回收d-α-生育酚琥珀酸酯；所述催化剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，式III所示负载PEG1000树脂用量以PEG1000负载量计，所述催化剂与III所示负载PEG1000树脂中PEG1000投料物质的量之比为1：3～5(优选1:4.1)，所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯投料物质的量比为1：3～5(优选1:4)；所述式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000与4-二甲氨基吡啶投料物质的量比为1：0.1～1(优选1:0.2)；所述四氢呋喃体积用量以式III所示负载PEG1000树脂中PEG1000物质的量计为1-10mL/mmol(优选9-10mL/mmol，最优选9.2mL/mmol)；(3)高压釜中，将式V所示负载TPGS树脂用甲苯浸泡后(浸泡溶胀即可，优选浸泡6h，体积用量以式V所示负载TPGS树脂中TPGS负载量计为5-20mL/mmol)，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，先后用氮气和氢气分别置换空气后，向高压釜中充入0.8-1.5MPa(优选1.3-1.5MPa)氢气，升温到100-110℃(优选100℃)搅拌反应24小时，反应完全后冷却至45℃，放空，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)以式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂和式II所示PEG1000为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，反应完全后，反应液过滤，滤液回收利用，滤饼洗涤，得式III所示负载PEG1000树脂；所述碱为乙醇钠，所述有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃；所述式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯负载量为1.0～2.5mmol/g；(2)在氮气气氛下，将催化剂、式IV所示d‑α‑生育酚琥珀酸酯和4‑二甲氨基吡啶加入四氢呋喃中，30℃搅拌溶解，然后加入步骤(1)制备的式III所示负载PEG1000树脂，40℃搅拌反应完全后，将反应液过滤，滤饼洗涤后获得式V所示负载TPGS树脂，滤液回收d‑α‑生育酚琥珀酸酯；所述催化剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐；(3)高压釜中，将式V所示负载TPGS树脂用甲苯浸泡后，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，先后用氮气和氢气分别置换空气后，向高压釜中充入0.8‑1.5MPa氢气，升温到100‑110℃搅拌反应24小时，反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼洗涤，收集洗涤液，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E；所述钯碳中金属钯的质量负载量为5％；...

【技术特征摘要】
1.一种式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)以式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂和式II所示PEG1000为原料，以碱作为催化剂，在有机溶剂中，于45～135℃进行反应，反应完全后，反应液过滤，滤液回收利用，滤饼洗涤，得式III所示负载PEG1000树脂；所述碱为乙醇钠，所述有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃；所述式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯负载量为1.0～2.5mmol/g；(2)在氮气气氛下，将催化剂、式IV所示d-α-生育酚琥珀酸酯和4-二甲氨基吡啶加入四氢呋喃中，30℃搅拌溶解，然后加入步骤(1)制备的式III所示负载PEG1000树脂，40℃搅拌反应完全后，将反应液过滤，滤饼洗涤后获得式V所示负载TPGS树脂，滤液回收d-α-生育酚琥珀酸酯；所述催化剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；(3)高压釜中，将式V所示负载TPGS树脂用甲苯浸泡后，加入乙醇、钯碳和磷酸吡哆醛，先后用氮气和氢气分别置换空气后，向高压釜中充入0.8-1.5MPa氢气，升温到100-110℃搅拌反应24小时，反应完全后冷却至45℃，放空，过滤反应液，滤饼洗涤，收集洗涤液，获得式(VI)所示水溶性天然维生素E；所述钯碳中金属钯的质量负载量为5％；式III、IV、V、中n为22-23的正整数。2.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂在反应前先依次用四氢呋喃和甲苯浸泡溶胀3h。3.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)所述式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂的用量以负载氯的物质的量计，所述氯与式II所示PEG1000投料摩尔数比为1：3～5，所述碱与式I所示氯甲基聚苯乙烯树脂中氯的投料物质的量之比为1：3～5；所述有机溶剂体积用量以I所示氯甲基聚苯乙烯树脂质量计为0.3～0.6mL/g。4.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)所述式I所示的氯甲基聚苯乙烯树脂氯上载量为1.0～1.5mmol/g。5.如权利要求1所述式(VI)所示水溶性天然维生素E的制备方法，其特征在于步骤(1)反应的方法为：将式II所示的PEG1000加入有机溶剂中，在45℃搅拌至PEG1000溶解完全，再分批加入催化剂，在45...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇光，胡芬，朱冰春，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33