一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用技术

本发明专利技术提供了一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用。本发明专利技术具体合成的两个新型吲哚化合物式g(R1＝R2＝H，R3＝OMe和R1＝R2＝H,R3＝COOH)具有较高的抗病毒活力且细胞毒性较小，细胞内抗HIV‑1病毒活性EC50分别为0.81μM和0.78μM，细胞毒性CC50分别为16μM，16μM，是一种新型进入宿主细胞抑制剂化合物。本发明专利技术还提供了一种反应条件温和、原料易得、操作简便、路线简单、合成步骤少的合成路线，成功制备出本了发明专利技术提供的具有高抗HIV‑1活性的吲哚类化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用
本专利技术属于新药研发合成
，具体涉及一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒的一种。人类免疫缺陷病毒直径约120纳米，大致呈球形。病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒的蛋白gp120与gp41；gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，并与gp41通过非共价作用结合。向内是由蛋白p17形成的球形基质(Matrix)，以及蛋白p24形成的半锥形衣壳(Capsid)，衣壳在电镜下呈高电子密度。衣壳内含有病毒的RNA基因组、酶(逆转录酶、整合酶、蛋白酶)以及其他来自宿主细胞的成分(如tRNAlys3，作为逆转录的引物)。HIV病毒的生命周期大致有五个阶段。第一阶段：当HIV病毒遇到宿主细胞时，HIV的外膜蛋白(gpl20)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gpl20分子内部的构相发生变化，使gpl20同时与靶细胞表面的辅助受体结合。在跨膜蛋白(gp41)的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。第二阶段：在胞质内，HIV病毒的RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板.在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。第三阶段：这个双链DNA经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。第四阶段：在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV病毒的RNA和mRNA，并被转移至胞质，HIVmRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等。第五阶段：装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外，成为具有感染性的病毒颗粒。根据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计抗HIV化学药物的思路就非常清晰，可以划分为五类抑制剂：进入宿主细胞抑制剂，逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂和装配及释放抑制剂。被FDA批准及正在临床试验的进入宿主细胞抑制剂主要有恩夫韦地，马拉维若，Vicriviroc，Maraviroc，西夫韦肽等。逆转录酶抑制剂可分为两类：核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂主要有齐多夫定，去羟肌苷，扎西他滨，司他夫定，阿巴卡韦，替诺福韦，恩曲他滨，Elvucitabine，Reverset等。非核苷类逆转录酶制剂主要有奈韦拉平，依非韦伦，地拉韦啶，依曲韦林，CalanolideA等。目前整合酶抑制剂类的药物虽然非常少，只有Merck公司的雷格特维被FDA准用于HIV治疗，但是Merck公司，葛兰素史克公司，吉利德科学公司等都有一批化合物在临床试验中，相信在不久的将来会出现一批整合酶抑制剂类的药物。当前上市的主要蛋白酶抑制剂有沙奎那韦，茚地那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，阿扎那韦，福沙那韦，洛匹那韦，替拉那韦，达如那韦等。近些年来，HIV进入宿主细胞的过程成为药物研究的热点。进入过程涉及到病毒表面膜蛋白(gp120，gp41)与细胞表面受体以及辅助受体蛋白(主要是CD4、CCR5等)之间的相互作用。对于这些蛋白质分子结构以及作用机制的认识，为设计新型的抗HIV药物及疫苗提供了新的靶点。作用于gp41的多肽类药物T-20已经在2003年被美国FDA批准上市，成为第一个商品化的HIV进入抑制剂。进入抑制剂作用于病毒生活周期的最初阶段，可用于对现有药物产生耐药性的艾滋病病人。进入抑制剂与逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂联合使用，将有助于提高药物的疗效，降低毒副作用，因此具有喜人的发展前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种抗艾滋病吲哚类化合物及其制备方法和其应用，本专利技术以gp41N端螺旋口袋为靶点，根据对gp41与NB-2结合模式的研究结果，合成了一种新型进入宿主细胞抑制剂化合物，该化合物是一种新的小分子HIV-1融合酶抑制剂，能够抑制或阻止HIV融合，从而阻止HIV病毒RNA进入宿主细胞。通过体外活性测试，本专利技术实施例具体得到的两种新型吲哚化合物式g(R1＝R2＝H，R3＝OMe和R1＝R2＝H,R3＝COOH)具有较高的抗病毒活力且细胞毒性较小，细胞内抗HIV-1病毒活性EC50分别为0.81μM和0.78μM，细胞毒性CC50分别为16μM，16μM。本专利技术的一个目的是提供一种如式g所示的化合物：式g中，R1、R2、R3各自独立选自H、OMe、CF3或COOH。具体的，所述化合物包括下述1)-6)所述中的至少一种：1)R1＝R2＝H，R3＝OMe；2)R1＝R2＝H,R3＝COOH；3)R1＝R3＝H,R2＝OMe；4)R1＝R2＝R3＝H；5)R1＝R3＝OMe，R2＝H；6)R1＝R2＝H，R3＝CF3。本专利技术的另一个目的是提供一种化合物的制备方法，所述方法包括：1)式a与式b所示的化合物反应后得式c所示化合物；2)所述式c所示化合物与式d所示化合物反应后得式e所示化合物；3)将所述式e所示化合物与式f所示化合物反应后即得目标产物式g所示化合物；其中，式f所示化合物和/或式g所示化合物中，R1、R2、R3各自独立选自H、OMe、CF3或COOH。具体的，所述方法还包括下述1)-18)所述中的至少一种：1)步骤1)中，所述反应包括通过弱碱催化剂催化所述反应；2)步骤1)中，所述反应包括搅拌过夜反应；3)步骤1)中，所述反应包括在室温下进行反应；4)步骤1)中，所述反应包括在溶剂中反应；5)步骤1)中，所述反应停止后，还包括萃取步骤；6)步骤1)中，所述反应停止后，还包括纯化步骤；7)步骤2)中，所述反应包括通过催化剂催化所述反应；8)步骤2)中，所述反应包括在氩气的条件下进行反应；9)步骤2)中，所述反应包括搅拌加热回流反应1小时以上；10)步骤2)中，所述反应包括在溶剂中反应；11)步骤2)中，所述反应停止后，还包括冷却、萃取和/或纯化步骤；12)步骤3)中，所述反应前，还包括式e所示化合物的活化反应；13)步骤3)中，所述反应包括搅拌过夜反应；14)步骤3)中，所述反应包括在室温下进行反应；15)步骤3)中，所述反应包括在溶剂中反应；16)步骤3)中，所述反应停止后，还包括萃取步骤；17)步骤3)中，所述反应停止后，还包括皂化反应、成盐反应和纯化步骤；18)步骤3)中，所述式f所示化合物和/或式g所示化合物包括下述Ⅰ)-Ⅵ)所述中的至少一种：Ⅰ)R1＝R2＝H，R3＝OMe；Ⅱ)R1＝R2＝H,R3＝COOH；Ⅲ)R1＝R3＝H,R2＝OMe；Ⅳ)R1＝R2＝R3＝H；Ⅴ)R1＝R3＝OMe，R2＝H；Ⅵ)R1＝R2＝H，R3＝CF3。具体的，所述方法还包括下述1)-21)所述中的至少一种：1)当步骤1)中，所述反应包括通过弱碱催化剂催化所述反应时，所述的弱碱催化剂包括碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、吡啶、哌啶、或吡唑中的任意一种或几种；优选的，所述的弱碱催化剂为碳酸钾；2)当步骤1)中，所述反应包括通过弱碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式g所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式g所示的化合物：式g中，R1、R2、R3各自独立选自H、OMe、CF3或COOH。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括下述1)-6)所述中的至少一种：1)R1＝R2＝H，R3＝OMe；2)R1＝R2＝H,R3＝COOH；3)R1＝R3＝H,R2＝OMe；4)R1＝R2＝R3＝H；5)R1＝R3＝OMe，R2＝H；6)R1＝R2＝H，R3＝CF3。3.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：1)式a与式b所示的化合物反应后得式c所示化合物；2)所述式c所示化合物与式d所示化合物反应后得式e所示化合物；3)将所述式e所示化合物与式f所示化合物反应后即得目标产物式g所示化合物；其中，式f所示化合物和/或式g所示化合物中，R1、R2、R3各自独立选自H、OMe、CF3或COOH。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述1)-18)所述中的至少一种：1)步骤1)中，所述反应包括通过弱碱催化剂催化所述反应；2)步骤1)中，所述反应包括搅拌过夜反应；3)步骤1)中，所述反应包括在室温下进行反应；4)步骤1)中，所述反应包括在溶剂中反应；5)步骤1)中，所述反应停止后，还包括萃取步骤；6)步骤1)中，所述反应停止后，还包括纯化步骤；7)步骤2)中，所述反应包括通过催化剂催化所述反应；8)步骤2)中，所述反应包括在氩气的条件下进行反应；9)步骤2)中，所述反应包括搅拌加热回流反应1小时以上；10)步骤2)中，所述反应包括在溶剂中反应；11)步骤2)中，所述反应停止后，还包括冷却、萃取和/或纯化步骤；12)步骤3)中，所述反应前，还包括式e所示化合物的活化反应；13)步骤3)中，所述反应包括搅拌过夜反应；14)步骤3)中，所述反应包括在室温下进行反应；15)步骤3)中，所述反应包括在溶剂中反应；16)步骤3)中，所述反应停止后，还包括萃取步骤；17)步骤3)中，所述反应停止后，还包括皂化反应、成盐反应和纯化步骤；18)步骤3)中，所述式f所示化合物和/或式g所示化合物包括下述Ⅰ)-Ⅵ)所述中的至少一种：Ⅰ)R1＝R2＝H，R3＝OMe；Ⅱ)R1＝R2＝H,R3＝COOH；Ⅲ)R1＝R3＝H,R2＝OMe；Ⅳ)R1＝R2＝R3＝H；Ⅴ)R1＝R3＝OMe，R2＝H；Ⅵ)R1＝R2＝H，R3＝CF3。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述1)-21)所述中的至少一种：1)当步骤1)中，所述反应包括通过弱碱催化剂催化所述反应时，所述的弱碱催化剂包括碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、吡啶、哌啶、或吡唑中的任意一种或几种；2)当步骤1)中，所述反应包括通过弱碱催化剂催化所述反应时，所述的弱碱催化剂与式a或式b的摩尔比为5:1；3)当步骤1)中，所述反应包括搅拌过夜反应时，所述的过夜反应为反应24h；4)当步骤1)中，所述反应包括在溶剂中反应时，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；5)当步骤1)中，所述反应停止后，还包括萃取步骤时，所述的萃取包括通过乙酸乙酯萃取；6)当步骤1)中，所述反应停止...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴冬，代陈胜，智强，
申请(专利权)人：东莞理工学院，北京赛知科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44