头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用，通过低、中、高剂量头孢类抗生素(静注或口服)对野百合碱所致大鼠PAH的防治作用的药理实验，证实其疗效好，优于对照组。通过头孢类抗生素(肺部给药)对野百合碱所致大鼠PAH的防治作用，结果显示经肺部给药能以更低的剂量降低肺动脉压力、减轻右心室肥厚及减轻肺血管重构，疗效显著优于静脉或口服给药途径。本发明专利技术为预防/治疗肺动脉高压提供了新的药物，有较好的临床应用前景。

Application of cephalosporins in preparation of drugs for prevention/treatment of pulmonary hypertension

The invention provides the application of cephalosporins in the preparation of drugs for prevention/treatment of pulmonary hypertension. The pharmacological experiments of the preventive and therapeutic effects of low, medium and high doses of cephalosporins (intravenous or oral) on monocrotaline-induced PAH in rats prove that the cephalosporins have good curative effect and are superior to the control group. The preventive and therapeutic effects of cephalosporins (pulmonary administration) on monocrotaline-induced PAH in rats were studied. The results showed that pulmonary administration could reduce pulmonary artery pressure, right ventricular hypertrophy and pulmonary vascular remodeling at a lower dose. The therapeutic effect was significantly better than that of intravenous or oral administration. The invention provides a new drug for preventing/treating pulmonary hypertension, and has good clinical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用
本专利技术涉及药物，具体涉及头孢类抗生素的新用途，尤其涉及头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物的新应用。
技术介绍
肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension,PAH)的主要特征为肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高，进而引起右心室负荷过重，使右心室肥厚，最终可导致患者右心力衰竭而死亡，是一种临床常见的累及肺循环系统的进展性的慢性病。PAH的血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg。PAH发病率高，根据美国流行病学资料，各类型肺动脉高压的患病率已超过30-50人/100万人。研究表明：PAH平均发病年龄为36岁，症状出现后平均生存期为2.8年；有右心衰竭患者的平均生存时间小于1年，75％的患者死于诊断后的5年内(GlobalCardiologyScienceandPractice(2015):13.)。因此，PAH是一类病死率高，预后极差的疾病，引起全球医药研究领域的广泛重视。肺动脉高压的发生涉及细胞异常、分子介质和遗传因素等多个途径，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血小板等多种细胞异常参与其形成，多种血管活性物质的失衡促进其发生，其中遗传因素在其发病中也起重要作用。PAH的病理改变为肺小动脉闭塞及有效循环血管床数量的锐减，肺血管内皮细胞损伤引起血管收缩反应增强和肺动脉平滑肌细胞增生、肥厚，外周小血管肌化，以及细胞外基质的增多，导致肺血管重构。2013年在法国尼斯举行的第五届世界肺高压论坛对PAH临床分类进行更新，并将PAH分为五类：(1)动脉性肺动脉高压，包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和或毒素相关性肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压(结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病和血吸虫病等)和新生儿持续性肺动脉高压；(2)左心疾病相关性肺高压，包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病和先天性、获得性左室流入/流出道梗阻；(3)肺部疾病和/或缺氧相关性肺高压，包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、长期居住高原环境和肺发育异常；(4)慢性血栓栓塞性肺高压；(5)不明原因或多重机制引起的肺高压，包括血液学疾病(慢性溶血性贫血、骨髓增殖性疾病、脾切除术)、系统性疾病(结节病、肺组织细胞增多症、肺平滑肌瘤病、神经纤维瘤、血管炎)、代谢性疾病(糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病)及其他(肿瘤阻塞、纤维素性纵隔炎，慢性肾衰透析治疗、段性肺高压)等。由于PAH是一种进展性疾病,目前治疗主要针对血管收缩、血管重构、血栓形成及心功能不全等方面进行，旨在降低肺血管阻力和压力，改善心功能，增加心排出量，提高生活质量，改善症状及预后。1992年之前的PAH治疗为传统治疗时代，主要药物为地高辛、利尿剂、氧气等以治疗心衰为主。而1992年第一个对肺血管有选择性靶向治疗的药物——依前列醇进入临床，改变了PAH治疗历史。PAH的靶向治疗药物主要分为三大类：1)环前列腺素受体(IP受体)激动剂，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素、赛乐西帕；2)内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、西他生坦、安贝生坦；3)磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，包括西地那非、他达拉非和伐地那非。但是该类药物往往需要长期联合服药治疗，带来明显的肝脏毒性，效果也不理想，并且药物价格昂贵，因此，目前还缺少有效的根治方法。为改善PAH患者的预后和提高其生活质量，寻找和开发新型、安全、经济的PAH治疗药物仍然是医药研究人员面临的艰巨任务之一。头孢类抗生素属于β-内酰胺类抗生素，与青霉素类相比，头孢类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、组织体液浓度高、对β-内酰胺酶稳定和过敏反应少等优点。因此，在临床上得到广泛应用。头孢类抗生素的主要给药途径是口服或者注射，根据其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前分为四代：第一代头孢类抗生素在临床上主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。第二代头孢类抗生素在临床上主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨、关节感染和腹腔、盆腔感染等。第三代头孢类抗生素在临床上主要适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。第四代头孢类抗生素在临床上主要用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等难治感染。本专利技术人通过药理实验证实，头孢类抗生素对肺动脉高压有明显的治疗效果，宜进一步研究开发其在临床上的新用途。至今未发现任何有关头孢类抗生素可用于PAH治疗的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计头孢类抗生素在制备治疗/预防PAH药物中的新用途。本专利技术提供了头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用。本专利技术所述的头孢类抗生素为β-内酰胺类抗生素，是以天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素，包括但不限于由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸(7-ACCA)、7-氨基去乙酰氧基头孢烯酸(7-ADCA)与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(7-AVCA)等结构经化学修饰而制得的。本专利技术所述的头孢类抗生素选自头孢噻吩、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢拉定、头孢唑林、头孢替唑、头孢维曲、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢替安、头孢丙烯、头孢替坦、氟氧头孢、头孢曲松、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢雷特、头孢美唑、头孢呋辛、头孢他啶、头孢哌酮、头孢米诺、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢三唑或头孢西酮；优选头孢拉定、头孢维曲、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢替安、头孢替坦、氟氧头孢、头孢曲松、头孢雷特、头孢美唑、头孢呋辛钠、头孢他啶、头孢哌酮钠、头孢米诺、头孢吡肟、头孢三唑或头孢西酮；更优选头孢拉定、头孢孟多、头孢替安、头孢替坦、氟氧头孢、头孢曲松、头孢美唑、头孢呋辛钠、头孢他啶、头孢哌酮钠、头孢吡肟、头孢米诺、头孢三唑和头孢西酮。本专利技术所述预防/治疗肺动脉高压包括降低肺动脉压力，减轻右心室肥厚，缓解肺血管重构，降低肺血管厚度及抑制肺血管平滑肌细胞增生等。本专利技术所述的肺动脉高压为临床上出现的各种分型，例如，动脉性肺动脉高压(包括特发性、遗传性、药物和或毒素相关性、疾病相关性和新生儿持续性肺动脉高压)、左心疾病相关性肺动脉高压(包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病和先天性、获得性左室流入/流出道梗阻)、肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压(包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、长期居住高原环境和肺发育异常)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压以及不明原因或多重机制引起的肺动脉高压(包括血液学疾病、系统性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用。2.根据权利要求1所述的头孢类抗生素在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用，其特征在于，所述的头孢类抗生素为β-内酰胺类抗生素，是以天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的β-内酰胺类抗生素，包括但不限于由7-氨基头孢烷酸、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烯酸或7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸结构经化学修饰而制得的β-内酰胺类抗生素。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的头孢类抗生素选自头孢噻吩、头孢帕罗、头孢曲秦、头孢拉定、头孢唑林、头孢替唑、头孢维曲、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢替安、头孢丙烯、头孢替坦、氟氧头孢、头孢曲松、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢雷特、头孢美唑、头孢呋辛、头孢他啶、头孢哌酮、头孢米诺、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢三唑或头孢西酮。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的头孢类抗生素选自头孢拉定、头孢维曲、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢替安、头孢替坦、氟氧头孢、头孢曲松、头孢雷特、头孢美唑、头孢呋辛钠、头孢他啶、头孢哌酮钠、头孢米诺、头孢吡肟、头孢三唑或头孢西酮；更优选头孢拉定、头孢孟多、...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜微，
申请(专利权)人：上海颢峰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31