一种头孢哌酮酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢哌酮酸的制备方法,该制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7‑TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO‑EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度‑20～‑70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7‑TMCA加入混酐中，‑20～‑70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术方法可提高产品收率、降低S‑异构体低，降低残留溶媒低，所用溶媒易于回收，废水中不含磷，易于处理。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢哌酮酸的制备方法
本专利技术涉及一种抗生素中间体的制备方法，特别涉及一种头孢哌酮酸的制备方法。
技术介绍
头孢哌酮酸(Cefoperazone)，化学名称为7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸，是合成头孢哌酮钠的原料，其结构式为头孢哌酮酸的合成工艺有混酐法、酰氯法、2步合成法等，目前使用较多的是酰氯法合成。金石等人以DMA为溶剂溶解HO-EPCP，滴加三氯氧磷制备HO-EPCP氯化物。同时以DMA为溶剂，溶解7-TMCA的盐酸盐,搅拌均匀,加入三甲基氯硅烷除去其中所含的水分。将此溶液在加入到已制得的HO-EPCP氯化物的溶液中，滴加过程中保持反应温度在-35℃,继续反应5h,反应结束加入水结晶，过滤，干燥,得类白色固体，所得固体还需精制。此工艺使用7-TMCA盐酸盐，大量使用DMA，溶剂回收困难，产品反应时间长，杂质高，残留溶剂高，所得产品往往需要精制才能合格。CN201511010943.3头孢哌酮酸的合成方法,将7-TMCA溶解于乙腈与N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-TMCA化物溶液；将HO-EPCP、DMA和乙腈混合，反应温度为-25～-20℃，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中HO-EPCP残留量≤0.5％，视为反应完全，制得HO-EPCP酰氯化物溶液；将7-TMCA氨基烷基化物溶液与HO-EPCP酰氯化物溶液混合反应，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸。此工艺由于反应温度温度高，会存在S-异构体高的缺点，，同时使用水将产品从乙腈和DMA中析出，溶剂回收难，产品残留溶剂高。韩新正等人以二氯甲烷为溶剂，将7-TMCA用N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺硅烷化；二氯甲烷和DMA为溶剂，溶解HO-EPCP，滴加三氯氧磷进行氯化，合并进行缩合反应，反应结束加入碳酸氢钠和水，分层，水相调节pH结晶得到头孢哌酮酸，该工艺溶剂回收简便，但结晶是直接用水相结晶，结晶过程中容易包裹杂质，得到的产品流动性差。JPS57118588A公开了一种合成方法，7-MPCA的盐酸盐的为起始物料，HO-EPCP与特戊酰氯制备酸酐，混合缩合得到头孢哌酮酸，但是产品收率低。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮酸的制备方法，该方法可提高产品收率、降低S-异构体低，降低残留溶媒低，所用溶媒易于回收，废水中不含磷，易于处理。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种头孢哌酮酸的制备方法,其创新点在于：所述制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7-TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO-EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度-20～-70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7-TMCA加入混酐中，-20～-70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸；其制备路线如下：进一步地，所述(1)中的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N,O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺或六甲基二硅脲中的一种或两种的混合物。进一步地，所述(1)中7-TMCA与硅烷化试剂反应的摩尔比1:1～2。进一步地，所述(2)中的HO-EPCP盐为钾盐，钠盐、三乙胺或吡啶盐中的一种，催化剂为含有吡啶或吗啉结构的化合物，且HO-EPCP盐、氯甲酸乙酯、催化剂的摩尔比为1:1～5:0.001～0.05。进一步地，所述(3)中7-TMCA与HO-EPCP盐的摩尔比为1:1.0～1.2，反应温度为-30～-50℃。进一步地，所述(4)中的溶剂为与水互溶的溶剂，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠或三乙胺中的一种。进一步地，所述(4)中的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种。本专利技术的优点在于：本专利技术头孢哌酮酸的制备方法，方法操作简便，产品收率高；反应温度低于传统方法，产品S-异构体低；采用二氯甲烷作为溶剂，溶媒易于回收；结晶是加入低沸点的溶剂作为结晶分散剂，产品流动性低，不易包裹杂质，残留溶媒低，废水中不含磷，易于处理。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1(1)40mL二氯甲烷中加入20g7-TMCA，加入7.86g六甲基二硅氮烷，5.29g三甲基氯硅烷，45℃反应4小时，冷却，备用。(2)80mL二氯甲烷和20mLDMA，加入22.46gHO-EPCP，滴加6.85g三乙胺，降温至-50℃，加入0.04g吡啶，滴加7.95g氯甲酸乙酯，反应2h。(3)将(1)加入到(2)中，控温-40～-45℃，反应2h。(4)反应结束，加入120mL水，用三乙胺调剂pH至6.5，加入20mL丙酮，用酸调节pH至2.0结晶，过滤干燥得头孢哌酮酸35.33g，重量收率为176.65％。实施例2(1)40mL二氯甲烷中加入20g7-TMCA，加入18gN,O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺,35℃反应1小时，冷却，备用。(2)80mL二氯甲烷和20mLDMA，加入22.85gHO-EPCP钠盐，降温至-40℃，加入0.05g二甲基吡啶，滴加8.3g氯甲酸乙酯，反应2h。(3)将(1)加入到(2)中，控温-35～-40℃，反应2h。(4)反应结束，加入120mL水，用碳酸钠调剂pH至7.0，加入20mL乙腈，用酸调节pH至1.8结晶，过滤干燥得头孢哌酮酸35.40g，重量收率为177％。实施例3(1)40mL二氯甲烷中加入20g7-TMCA，加入13.76g六甲基二硅氮烷,35℃反应1小时，冷却，备用。(2)80mL二氯甲烷和20mLDMA，加入22.85gHO-EPCP钾盐，降温至-50℃，加入0.06gN-甲基吗啉，滴加7.3g氯甲酸乙酯，反应2h。(3)将(1)加入到(2)中，控温-45～-50℃，反应2h。(4)反应结束，加入120mL水，用碳酸氢钠钠调剂pH至6.0，加入20mL甲醇，用酸调节pH至2.2结晶，过滤干燥得头孢哌酮酸35.10g，重量收率为175.5％。实施例4(1)40mL二氯甲烷中加入20g7-TMCA，加入17.48g六甲基二硅氮脲,50℃反应8小时，冷却，备用。(2)80mL二氯甲烷和20mLDMA，加入22.06gHO-EPCP钾盐，滴加5.72g吡啶，降温至-40℃，加入0.08g吗啉，滴加7.85g氯甲酸乙酯，反应2h。(3)将(1)加入到(2)中，控温-45～-50℃，反应2h。(4)反应结束，加入120mL水，用醋酸钠调剂pH至6.5，加入20mL乙醇，用酸调节pH至2.0结晶，过滤干燥得头孢哌酮酸35.30g，重量收率为176.5％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7‑TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO‑EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度‑20～‑70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7‑TMCA加入混酐中，‑20～‑70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸；其制备路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：(1)二氯甲烷体系中，7-TMCA与硅烷化试剂在20～70℃反应，对其氨基、羧基进行硅烷化保护；(2)在二氯甲烷体和DMA系中，HO-EPCP盐与氯甲酸乙酯，反应温度-20～-70℃在催化剂作用下制备混酐；(3)将硅烷化保护后的7-TMCA加入混酐中，-20～-70℃反应得到反应液；(4)将反应液水解，加碱调节pH至5.5～7.5，分层，水相中加入溶剂，加酸调节pH至1.5～2.5，结晶，过滤得到头孢哌酮酸；其制备路线如下：2.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征在于：所述(1)中的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N,O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺或六甲基二硅脲中的一种或两种的混合物。3.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法,其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永生，高飞，周永泉，张楚天，杨军田，
申请(专利权)人：东瑞南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32