对淋巴细胞中抑制途径的中和制造技术

本发明专利技术涉及NKG2A中和剂用于治疗对PD‑1中和剂应答不良的癌症的用途，并且涉及NKG2A中和剂和PD‑1中和剂用于治疗癌症的联合用途。

Neutralization of Inhibitory Pathways in Lymphocytes

The present invention relates to the use of NKG2A neutralizer for the treatment of cancer with poor response to PD 1 neutralizer, and to the combined use of NKG2A neutralizer and PD 1 neutralizer for the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对淋巴细胞中抑制途径的中和相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月21日提交的美国临时申请号62/281,217的权益，该申请通过引用以其全文(包括任何附图)并入本文。序列表的引用本申请是连同电子格式的序列表提交的。序列表被提供为题为“NKG2A-PD1b_ST25”的文件，创建于2017年1月19日，大小是38KB。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其全文并入本文。
本专利技术涉及NKG2A中和剂用于治疗对PD-1中和剂应答不良的癌症的用途，以及NKG2A中和剂和PD-1中和剂用于治疗癌症的联合用途。
技术介绍
NK细胞的活性通过一种既涉及活化信号又涉及抑制性信号的复杂机制进行调节。已经鉴定了多种不同的NK特异性受体，这些受体在NK细胞介导的缺乏HLAI类的靶细胞的识别和杀灭中起着重要的作用。自然细胞毒性受体(NCR)是指一类活化受体蛋白和表达它们的基因，这些基因在NK细胞中特异性表达。NCR的实例包括NKp30、NKp44和NKp46(参见，例如，Lanier(2001)NatImmunol[自然免疫学]2:23-27，Pende等人(1999)JExpMed.[实验医学杂志]190:1505-1516，Cantoni等人.(1999)JExpMed.[实验医学杂志]189:787-796，Sivori等人(1997)J.Exp.Med.[实验医学杂志]186:1129-1136，Pessino等人(1998)JExpMed.[实验医学杂志]188(5):953-60；Mandelboim等人(2001)Nature[自然]409:1055-1060，将其全部披露内容通过引用并入本文)。这些受体是免疫球蛋白超家族的成员，并且他们通过特异性的mAb诱导的交联导致强的NK细胞活化以及针对许多类型的靶细胞的NK细胞毒性的活化，该强的NK细胞活化导致细胞内的Ca++水平增加，触发细胞毒性和淋巴因子释放。CD94/NKG2A是在淋巴细胞亚群上发现的抑制性受体。CD94/NKG2A限制某些淋巴细胞对表达CD94/NKG2A-配体HLA-E的细胞的细胞因子释放和细胞毒性应答(参见，例如，WO99/28748)。还已经发现HLA-E通过某些肿瘤细胞(Derre等人，JImmunol[免疫学杂志]2006；177:3100-7)和活化的内皮细胞以可溶的形式分泌(Coupel等人，Blood[血液]2007；109:2806-14)。抑制CD94/NKG2A信号传导的抗体可增加淋巴细胞针对HLA-E阳性靶细胞的细胞因子释放和细胞溶解活性，例如CD94/NKG2A阳性NK细胞针对表达HLA-E的肿瘤细胞或病毒感染细胞的反应。因此，抑制CD94/NKG2A但不引起杀死表达CD94/NKG2A的细胞的治疗性抗体(即，非耗竭性抗体)可诱导对癌症患者中的肿瘤生长的控制。PD-1是CD28家族受体的抑制性成员，该家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达(Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.[免疫学新观点]14:391779-82；Bennett等人(2003)JImmunol[免疫学杂志]170:711-8)。已经鉴定了PD-1的两种配体(PD-L1和PD-L2)，这两种配体已经显示在结合至PD-1后下调T细胞活化(Freeman等人(2000)JExpMed[实验医学杂志]192:1027-34；Latchman等人(2001)NatImmunol[自然免疫学]2:261-8；Carter等人(2002)EurJImmunol[欧洲免疫学杂志]32:634-43)。多种人类癌症中存在丰富的PD-L1(Dong等人(2002)Nat.Med.[自然医学]8:787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和癌性细胞的免疫逃避。通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用，可以逆转免疫抑制，并且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，该效果是累加的。PD-1阻断已在许多临床试验中产生了令人印象深刻的抗肿瘤反应。然而，在很多癌症中(例如，肺癌)并非所有患者都对抗肿瘤反应的治疗有应答，并且此外一些患者患有在治疗后复发的癌症。因此，在本领域中存在着对于用PD-1轴线抑制剂治疗的患者的改进益处的需要。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了在用PD1中和剂(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)治疗的不良应答的个体中引发抗肿瘤免疫应答的改进方法，其中用中和抑制性受体NKG2A的试剂处理个体。PD-1不良应答者中的肿瘤浸润性淋巴细胞在用PD-1中和抗体处理后可表达抑制性受体NKG2A。在PD-1不良应答者中，尽管用PD-1中和剂治疗，肿瘤仍可进展或逃避免疫监视，因为TIL受抑制性NKG2A受体的限制。PD-1抗性的鼠淋巴瘤模型显示用NKG2A中和剂治疗诱导大多数个体完全缓解。因此，在一个实施例中，提供了一种用中和PD-1的抑制性活性的试剂治疗或预防作为不良应答者或患有不良应答的癌症(例如，被观察为不良应答者或不良应答，或预测为不良应答者或不良应答)的个体的癌症的方法，该方法包含给予个体治疗活性量的抑制人类NKG2A多肽的化合物。在一个实施例中，抑制人类NKG2A多肽的化合物与抑制人类PD-1多肽的化合物联合给予。在另一个实施例中，给予抑制人类NKG2A多肽的化合物，而不与抑制人类PD-1多肽的化合物联合治疗。在一个实施例中，抑制人类NKG2A多肽的化合物在用抑制人类PD-1多肽的化合物的治疗过程结束期间(联合)或治疗过程结束(之后)给予，任选地进一步，其中个体在使用抑制人类PD-1多肽的化合物(例如，在没有用抑制人类NKG2A多肽的化合物治疗的情况下)治疗期间或治疗之后(例如，在第一疗程或治疗周期后)经历不完全应答(或未经历完全应答)、癌症复发或癌症进展，任选地其中该个体在NK细胞和/或CD8T细胞上具有(例如确定具有)可检测的和/或升高数量的表达NKG2A的NK细胞和/或CD8T细胞和/或升高水平的NKG2A。在一个实施例中，所述癌症是血液肿瘤，任选地是淋巴瘤或白血病。在一个实施例中，所述癌症是恶性肿瘤。在一个实施例中，个体在NK细胞和/或CD8T细胞上具有可检测的和/或升高数量的表达NKG2A的NK细胞和/或CD8T细胞和/或升高水平的NKG2A。在一个实施例中，提供了用于在个体中治疗或预防癌症的方法，该方法包括：(a)给予个体中和PD-1抑制性活性的试剂(例如，给予试剂一个周期或疗程)；和(b)如果确定步骤(a)中个体的癌症对中和PD-1抑制性活性的试剂应答不良(例如，正在进展，尚未完全应答或消退，则无应答)，则给予个体治疗活性量的抑制人类NKG2A多肽的化合物(任选地与中和PD-1的抑制性活性的试剂联合)。在一个实施例中，抑制人类NKG2A多肽的化合物是中和NKG2A的抑制性活性的抗体。在一个实施例中，抑制人类PD-1多肽的化合物是中和PD-1的抑制性活性的抗PD-1或抗PDL-1抗体。该个体可被指定为人类。在一个实施例中，提供了一种活化患有癌症的个体中CD8+肿瘤浸润性T细胞的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中和人类NKG2A的抑制性活性的试剂，所述试剂用于治疗患有对中和人类PD‑1的抑制性活性的抗体治疗具有不良应答的癌症的人类个体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.21 US 62/281,2171.一种中和人类NKG2A的抑制性活性的试剂，所述试剂用于治疗患有对中和人类PD-1的抑制性活性的抗体治疗具有不良应答的癌症的人类个体。2.如权利要求1所述的使用的化合物，其中所述个体患有在用中和人类PD-1的抑制性活性的抗体治疗时或之后复发或进展的癌症。3.如权利要求1所述的使用的化合物，其中所述个体患有基于一种或多种预测因素预测的癌症，所述癌症在用中和人类PD-1的抑制性活性的抗体治疗时或之后进展或复发。4.如权利要求1-3中任一项所述的使用的化合物，其中在用中和人类PD-1的抑制性活性的抗体治疗时或之后，所述个体未经历完全应答。5.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述个体具有升高数量的表达NKG2A的NK细胞和/或CD8T细胞。6.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述个体在NK细胞和/或CD8T细胞中具有升高的NKG2A多肽表达水平。7.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述中和人类NKG2A的抑制性活性的试剂是结合NKG2A的抗体。8.如权利要求7所述的使用的化合物，其中所述中和人类NKG2A的抑制性活性的抗体与中和PD-1的抑制性活性的抗体联合给予。9.如权利要求8所述的使用的化合物，其中所述中和人类NKG2A的抑制性活性的抗体与中和PD-1的抑制性活性的抗体被配制用于单独给予，并且同时地或顺序地给予。10.如权利要求8所述的使用的化合物，其中所述中和人类NKG2A的抑制性活性的抗体与中和PD-1的抑制性活性的抗体被配制成在单个配制品中同时给予。11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中至少一次给予所述中和PD-1的抑制性活性的抗体，任选地至少一个治疗周期，随后给予所述中和人类NKG2A的抑制性活性的抗体。12.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中至少一次给予中和PD-1的抑制性活性的抗体，任选地至少一个治疗周期之后，确定所述个体具有升高数量的表达NKG2A的NK细胞和/或CD8T细胞。13.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述癌症是实体瘤。14.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述癌症选自下组，该组由以下组成：肺癌、肾细胞癌(RCC)、黑色素瘤、结肠直肠癌以及卵巢癌。15.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述癌症是头颈部鳞状细胞癌。16.如上述权利要求中任一项所述的使用的化合物，其中所述中和NKG2A的抑制性活性的抗体包含具有SEQIDNO:4-8中任一个所示的序列的重链的CDR1...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡莱·安德烈，马蒂厄·布莱里，卡洛琳·丹尼斯，卡里纳·帕蒂雷尔，尼科莱·沃特曼，
申请(专利权)人：依奈特制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR