丝-和厚朴酚化合物及其合成和使用方法技术

本发明专利技术提供了丝‑和厚朴酚化合物，其药物组合物，和癌症治疗中使用丝‑和厚朴酚化合物的方法。

Silk-Honokiol Compounds and Their Synthesis and Application

The invention provides silk and magnolol compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods for using silk and magnolol compounds in cancer treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丝-和厚朴酚化合物及其合成和使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2015年6月11日提交的美国临时申请第62/174,185号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。关于联邦资助研究或开发的声明不适用。专利
本专利技术一般涉及线粒体-靶向阳离子型药物，具体涉及丝-和厚朴酚(mito-honokiol)化合物以及使用丝-和厚朴酚化合物治疗癌症的方法。
技术介绍
和厚朴酚是一种存在于木兰树皮提取物中的天然联苯双酚化合物，据报道其在几种体外和体内癌症模型(例如黑素瘤、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌)中发挥抗肿瘤效果。然而该活性的机理目前仍在研究当中，有证据指出和厚朴酚的线粒体效果导致细胞呼吸减少以及细胞能量状态的降低(降低的ATP水平以及增加的AMP水平)。以往的提高和增强和厚朴酚的尝试已经涉及修饰和厚朴酚以抑制血管形成。然而，这些先前的努力导致明显的不良副作用，并且还未成功。治疗方法与三苯基膦(TPP)的结合已表明了多种化合物在线粒体中的累积。TPP阳离子具有亲脂性，从而由于肿瘤线粒体的增强的负膜电位而穿过细胞膜并在线粒体中累积。将和厚朴酚连接至TPP部分的长烷基链具有两种优势：(a)增加化合物的亲脂性，从而增强细胞摄取；(b)使大体积的TPP部分与和厚朴酚的芳基在空间上隔开，使得取代基对药效团活性的作用最小化。因此，存在对有效抑制肿瘤形成(即，降低癌症症状的严重性或减缓其进展)的化合物的需求，其在较低剂量下有增加的功效同时也减轻对化疗和放疗的耐受性。
技术实现思路
在一种实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：其中，L1和/或L2是：其中，L1和L2不能同时为H。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(2'-丝12-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(4-丝12-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(双-丝12-和厚朴酚)在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(2'-丝10-和厚朴酚)在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(4-丝10-和厚朴酚)在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(双-丝10-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(2'-丝6-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(4-丝6-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(双-丝6-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(2'-丝4-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：(4-丝4-和厚朴酚)。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝4-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝2-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝2-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝2-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝苯基-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝苯基-和厚朴酚。在替代性实施方式中，本专利技术包括以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝苯基-和厚朴酚。在一种替代性实施方式中，本专利技术包括线粒体-靶向的和厚朴酚衍生物其中，L1和/或L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接。在一些实施方式中，L1和/或L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接，该有机连接包含约1-15个碳，优选为约1-12个碳。在一种替代性实施方式中，本专利技术包括线粒体-靶向的厚朴酚衍生物其中，L1和/或L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接。在一些实施方式中，L1和/或L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接，该有机连接包含约1-15个碳，优选为约1-12个碳。在替代实施方式中，本专利技术也包括抑制对象中肿瘤形成的方法，包括向该对象给予治疗有效量的包含至少一种上述丝-和厚朴酚化合物的组合物。在一种替代性实施方式中，本专利技术包括保护患癌对象中的健康细胞的方法。该方法包括向对象给予药物有效量的含有至少一种上述丝-和厚朴酚化合物的组合物。本专利技术的丝-和厚朴酚化合物的这种神经保护作用能够与其他癌症治疗方法组合使用。在替代实施方式中，本专利技术包括包含至少一种上述丝-和厚朴酚化合物、药学上可接受的运载体或稀释剂、和说明材料的试剂盒。根据以下详细说明、权利要求和图片之后，本专利技术的其他特征将显而易见。附图的简要说明本专利或申请文件包含至少一幅有色附图。本专利或专利申请公开与彩色附图的副本将根据要求，在支付所需的费用之后由政府机关提供。图1。和厚朴酚及其线粒体-靶向类似物的化学结构。R＝具有10碳烷基连接的三苯基膦(TPP)。图2。和厚朴酚及丝-和厚朴酚的抗增殖作用。使用微摩尔水平的和厚朴酚和纳摩尔浓度的丝-和厚朴酚处理了H2030肺癌细胞。持续监测了细胞生长。融合度的变化用作细胞增殖的替代标志物。具有不同浓度的和厚朴酚和丝-和厚朴酚的H2030细胞培育5天后，对融合度进行绘制，作为浓度的函数。图3。和厚朴酚(HNK)、丝-和厚朴酚(mito-HNK)以及双-丝和厚朴酚(Mito-bis-HNK)对人MiaPaCa-2胰腺癌细胞的抗增殖效果的比较。结果表明TPP对和厚朴酚的取代显著增加了化合物在胰腺癌的体外细胞模型中的抗增殖活性。和厚朴酚的线粒体靶向增加了和厚朴酚在比所需剂量显著更低的剂量(～1000-倍)下的抗增殖活性。图4。2-脱氧葡萄糖(2-DG)、和厚朴酚(HNK)以及丝-和厚朴酚(Mito-HNK)的组合在MiaPaCa-2细胞中的胞内ATP的协同消耗。数据获自人胰腺癌MiaPaCa-2细胞系。和厚朴酚及丝-和厚朴酚与抗糖酵解试剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)协同以降低细胞ATP水平，然而与2-DG组合时，丝-和厚朴酚消耗细胞ATP所需的浓度显著低于和厚朴酚。图5A-D。丝-和厚朴酚对线粒体复合物I活性的抑制。使用丝-HNK和HNK将细胞预处理24小时，细胞膜被透化，测定了添加线粒体底物/抑制剂时的OCR。(A,C)示出了对照、鱼藤酮处理的透化细胞以及丙二酸盐/酯处理的透化细胞中的OCR变化。鱼藤酮(复合物I抑制物)极大地消除了OCR，其由添加的琥珀酸盐/酯恢复。在不显著影响复合物1-介导的OCR的丙二酸盐/酯(复合物II抑制物)存在下，添加琥珀酸盐/酯并不刺激OCR，添加抗霉素A降低了丙酮酸盐/酯诱导的OCR以及琥珀酸盐/酯诱导的OCR。HNK和丝-HNK均抑制H2030-BrM3n(B)和DMS-273(D)细胞中的复合物I。图6A-D。丝-和厚朴酚导致的超氧化物(O2.-)和其他氧化剂的产生。丝-HNK对细胞ROS生成的影响，通过基于HPLC的HE探针的氧化的分析测定。(A,C)所记录的HPLC踪迹；(B,D)HE氧化的产物的定量分析。H2030BrM3(A,B)和DMS273(C,D)细胞中均为**p<0.01,***p<0.001。图7A-B。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下结构的改性和厚朴酚化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.11 US 62/174,1851.以下结构的改性和厚朴酚化合物：其中，L1和/或L2是：其中，L1和L2不能同时为H。2.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝12-和厚朴酚。3.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝12-和厚朴酚。4.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝10-和厚朴酚。5.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝6-和厚朴酚。6.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝6-和厚朴酚。7.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝6-和厚朴酚。8.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝4-和厚朴酚。9.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝4-和厚朴酚。10.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝4-和厚朴酚。11.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝2-和厚朴酚。12.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝2-和厚朴酚。13.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝2-和厚朴酚。14.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：2'-丝苯基-和厚朴酚。15.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：4-丝苯基-和厚朴酚。16.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：双-丝苯基-和厚朴酚。17.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：其中，L1和L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接。18.以下结构的丝-和厚朴酚化合物：其中，L1和L2包含附着至三苯基膦部分的有机连接。19.减少、抑制或防止对象中肿瘤形成的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的包含至少一种权利要求1-18中任一项所述的丝-和厚朴酚化合物的组合物。20.一种试剂盒，包含至少一种权...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·卡利耶纳拉曼，J·M·杰林卡，M·J·哈迪，O·瓦利，尤明，
申请(专利权)人：威斯康星州医药大学股份有限公司，艾克斯马赛大学，
类型：发明
国别省市：美国,US