替普瑞酮及其衍生物在预防和治疗病毒性肝炎中的应用制造技术

本发明专利技术涉及替普瑞酮及其衍生物(结构式I)在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是在预防和治疗乙型肝炎和丙型肝炎中的应用。实验结果表明，全反式替普瑞酮(5E‑GGA)的抗病毒活性显著地高于单顺式替普瑞酮(5Z‑GGA)的抗病毒活性，也高于上述两种替普瑞酮异构体混合物的抗病毒活性。

【技术实现步骤摘要】
替普瑞酮及其衍生物在预防和治疗病毒性肝炎中的应用
本专利技术涉及普瑞酮及其衍生物在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是用于乙型肝炎和丙型肝炎的治疗。
技术介绍
病毒性肝炎，特别是乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)，仍然是世界上最常见的传染性疾病之一。目前，全世界约有3.5乙人被HBV慢性感染，如果不进行治疗，其中三分之一的乙肝患者将死于重的肝病，诸如肝硬化和肝癌(Lee，1997；Lok，2004)。目前，全世界约有2亿人感染HCV，如果得不到正确及时地治疗，20-30％慢性丙肝患者会在20-30年内发展为肝硬化，甚至肝癌。目前，七种药物可用于治疗慢性乙型肝炎，其包括两种α-干扰素(标准和聚乙二醇化)制剂和抑制HBV-DNA聚合酶的五种核苷类似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦(tenofovir))(Keeffe等，2008)。优选一线治疗选择是恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇-干扰素α-2a。然而，即使采用聚乙二醇-干扰素α-2a，也仅在三分之一的治疗患者中有效达到某些血清学重要指标，并且常伴有严重的副作用(Janssen等，2005；Lau等，2005；Perrillo，2009)。恩替卡韦和替诺福韦是高度有效的HBV抑制剂，但需要长期甚至终生治疗，而且可能最终由于出现耐药性病毒而失败(Dienstag，2009)。因此，迫切需要研发用于慢性乙型肝炎的安全、有效、而且患者负担得起的疗法。目前尚无预防HCV病毒感染的有效疫苗。聚乙二醇α-干扰素(PEG-IFN-α)与利巴韦林(Ribavirin，RBV)联用是目前治疗慢性HCV感染的标准疗法，但这个标准疗法具有毒副作用明显且疗程长的缺陷，因此，其在临床上的应用具有一定的局限性。近年来，由于科学家们对HCV的感染和复制有了突破性的认识，多种直接作用于病毒(DAAs)的HCV特异性抗病毒药物被批准上市。最近抗HCV药物研究领域又提出了新的无干扰素治疗方案，它是类似HIV鸡尾酒疗法，由多种作用机制的HCV抑制剂组合而成，并最终寄希望于实现多种小分子抑制剂组合的无干扰素治疗。这一理想治疗方案能够在多个环节同时阻断病毒复制，并且有利于延缓耐药发生，但需要不同作用机制的新型HCV抑制剂的研究发现作为基础。这些DAAs药物的代表是索菲布韦，而且几种DAAs药物的组合甚至可以彻底地清除HCV病毒。但是，这些DAAs类药物价格极其昂贵，而且还可能有耐药和药物间的相互作用。因此，HCV患者仍然需要一种安全、有效、而且负担得起的疗法。替普瑞酮[geranylgeranylacetone(GGA)，Eisai股份有限公司产品]，即6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮的全反式和单顺式异构体的混合物(重量比为3∶2)，是一种非环状的类异戊二烯化合物，它具有类视色素的骨架，现已被广泛地应用于消化道溃疡的治疗中。据报道，替普瑞酮能够保护各种器官的细胞，如眼睛、脑、心脏(见IshiiY.，etal.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2003，44：1982-92；TanitoM.，etal.J.Neurosci.2005，25：2396-404；FujikiM.，etal.，J.Neurotrauma.2006，23：1164-78；YasudaH.，etal.，BrainRes.2005，1032：176-82；OoieT.，etal.，Circulation2001，104：1837-43；andSuzukiS.，etal.，KidneyInt.2005，67：2210-20)。也有报道(日本专利JP-8-133967)将替普瑞酮作为干眼症、眼睛疲劳或眼睛干涩之预防或治疗剂的有效成分。日本专利JP-2000-319170公开了一种含有替普瑞酮、磷脂质、合成表面活性剂和水的澄清的滴眼剂。还有一种已知的由Eisai股份有限公司生产的治疗视网膜疾病的药物，是以未知混合比例的顺式-反式替普瑞酮为活性成份。研究发现GGA可以诱导热休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)和硫氧还蛋白(thioredoxin，Trx)的表达(TsurumaT.，etal.TransplantProc.1999，31(1-2)：572-573；HirotaK.，etal.Biochem.Biophys.Res.Commun2000，275：825-830)。HSP70是一种广泛存在的应激蛋白，其合成能提供生物体对各类有害因素(例如：缺血、缺氧和重金属等)的耐受性，使细胞处于应激状态，快速激活与抗毒有关的蛋白质基因，从而起到保护细胞和生物体的作用。HSP诱导能够抑制一系列病毒的增值，例如流感病毒(UnoshimaM.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2003，47：2914-2921)、鼻病毒(ContiC.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.1999，43：822-829)、轮状病毒(PavlovicJ.，etal.J.Virol.1992，66：2564-2569)、脊髓灰质炎病毒(ContiC.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.1996，40：367-372)、水疱性口炎病毒(Rossi，A.，etal.J.Biol.Chem.1996，271：32192-32196)、辛德比斯病毒(Mastromarino，P.，Antivir.Res.1993，20：209-222)和仙台病毒(AmiciC.J.Virol.1994，68：6890-6899)。Trx是细胞内一种有效的抗氧化剂，能保护细胞、减轻氧化应激所致的损伤。Trx能抑制p38MAPK和凋亡信号调节激酶I的活性，增强细胞的抗凋亡能力(SaitoM.，etal.EMBO1998，17：2596-2606；HashimotoS.，etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，258：443-447)。研究发现，Eisai股份有限公司生产的用于治疗消化系统溃疡的替普瑞酮，即全反式和单顺式异构体的混合物(混合比例为3∶2)，能够通过诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性来抵抗HCV。但是，临床试验显示，单独使用3∶2的混合物不能彻底地清除HCV病毒。实验结果显示，GGA和抗HCV的干扰素(IFN)合用具有协同作用(Takeshita，S.，etal.，J.Gastroenterol.2012，47：195-202；Yamaguchi，T.，etal.，ActaMed.Nagasaki2012，57：1-4)。众所周知，由Eisai股份有限公司生产的替普瑞酮是一种(5E，9E，13E)-替普瑞酮(全反式，5E-GGA)和(5Z，9E，13E)-替普瑞酮(单顺式，5Z-GGA)的混合物[重量比例为3∶2[见WO2004/047822，JP-9-169639A，JP-4621326，JP-2006-89393A，TheJapanesePh本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)所代表的化合物及其药学上可接受的盐在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，其中连接R的双键的反式和顺式异构体的比例是除3∶2以外的任意比例；

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所代表的化合物及其药学上可接受的盐在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，其中连接R的双键的反式和顺式异构体的比例是除3∶2以外的任意比例；R选自于下面的四种基团：其中，X是C，或S；Y是O，或NR6；R1是H，烷基，环烷基，烷氧基，或NR7R8；R2是烷基，环烷基，芳香基，OH，NR7R8，或烷氧基；R3是H，烷基，环烷基，芳香基，或烷氧基；R4和R5分别是H，烷基，或烷氧基；R4和R5的末端可以连接而形成一个环状化合物；R6，R7，和R8分别为H，烷基，OH，或烷氧基。2.根据权利要求1所述的替普瑞酮及其衍生物在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是在乙型炎和丙型肝炎中的应用，其特征在于：结构式(I)中的R是基团(II)，其中X是C，Y是O，R1是H，R2是甲基。3.根据权利要求2所述的替普瑞酮在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是在乙型肝炎中的应用，替普瑞酮可以是全反式(5E-GGA)、单顺式(5Z-GGA)或两种异构体任意重量比列的混合物。4.根据权利要求2所述的替普瑞酮在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是在丙型炎中的应用，在有效剂量的替普瑞酮混合物中，全反式(5E-GGA)和单顺式替普瑞酮(5Z-GGA)的重量比例是除3∶2以外的任意比例。5.根据权利要求3和4所述的替普瑞酮在预防和治疗病毒性肝炎中的应用，特别是在乙型肝炎和丙型肝炎中的应用，其特征在于：在有效剂量的替普瑞酮混合物中，全反式(5E-GGA)和单顺式替普瑞酮(5Z-GGA)的重量比例大于或等于95∶5，96∶4，97∶3，98∶2，99∶1，99.9∶0.1，或99.99∶0.01。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱锡桢，
申请(专利权)人：厦门信力康生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35