氧传感器制造技术

提供氧传感性发光染料、聚合物和传感器，包括这些传感器的系统以及使用这些传感器的方法。

【技术实现步骤摘要】
氧传感器本申请是专利技术名称为“氧传感器”的中国专利技术专利申请No.201480015522.7的分案申请。其申请日为2014.03.13，优先权日为2013.03.14。相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请61/784,925，申请日为2013年3月14日，名称为“OxygenSensors(氧传感器)”的权益，该专利申请的全部内容以参考的方式并入本申请中。
本公开涉及发光染料，聚合物和生物传感器领域。
技术介绍
某些医疗情况中的诊断、治疗和处理需要监测疾病器官或组织中的氧浓度。例如，外周动脉疾病(PAD)，其特征在于在向四肢、头部或器官输送血液的动脉中形成斑块，如果不进行治疗，可能导致下肢动脉完全堵塞，而需要进行开放分流手术或是血管内介入。每年，仅在美国有至少140,000个这样的血管再生术进行，用以恢复缺血组织的血流量。因此，确保血管再生技术期间和之后的血氧流充分恢复和维持是高度合意的。目前的监测方法是昂贵的、繁琐的、耗时的，并不能提供准确的，连续的组织氧合信息。因此，明显需要更好的长期氧组织监测系统。为了达到该目的，非侵入性和最少的使用者维护是必须的，并且在实际使用者环境中具有几天到几个月的传感器寿命是至关重要的。这种组织中氧浓度(分压)的实时、连续测量，可以通过使用插入或植入到组织中的传感器，以及通过位于体外的装置测量由传感器所产生的信号来实现。发光为这种传感器的设计提供了一种有用的手段。发光氧传感器是基于氧对于各种化学化合物的分子发光具有猝灭效应，而这种效应能够用来测量体内的氧浓度(分压)的现象的。这种透过皮肤的视觉监测的传感器，需要具有在皮肤的近红外(NIR)光学窗口中激发和发射光谱的高度稳定的染料。这些染料的性能是能够深度植入组织的发光氧传感器的成功设计的关键。透过皮肤非侵入性的监测要求使用具有皮肤光学窗口中的激发和发射波长(大约550至1000nm)的染料来使光的散射和吸收最小化，并实现高信噪比。然而，市售的NIR染料易于光漂白。钯卟啉，例如四羧基苯基卟啉(Pd-TCPP)，在NIR中具有一个非常大的斯托克斯位移和发射。然而，不幸的是它们需要绿色光激发(525nm)，这种光大量被皮肤和皮下组织吸收。另外，目前可用的传感器，采用大大不同于所植入组织的机械性能的刚性材料制得，体积大且不方便，并且在植入时诱导一系列生物学事件，最终导致形成纤维囊将其从机体包裹出。因此，直到本专利技术，对于提供改进稳定性的近红外发光化合物和传感器，用于在组织中尤其是在体内，氧水平的直接、快速和精确测量，在本领域存在明确的需求。
技术实现思路
本专利技术公开了一种发光染料，包括所述染料的聚合物，以及包括本专利技术的聚合物的传感器。在一个实施方式中，本专利技术涉及式1的化合物：其中：M为H、Pd、Zn、Pt、Gd或Yb；每个R1相同或不同，且独立地为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2、C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2或COOH；R7为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2；R2和R3为氢或在各种情况下，稠合成环烯基、芳基或杂芳基；X为O或NR5；Y为O或NH；R5和R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6相同或不同，且独立地为H或F；n是1-10；且m是1-300。在另一方面，本专利技术涉及聚合物，其包括式1的化合物的残基作为单体重复单元。本专利技术所提供的聚合物可以是发光的生物相容性水凝胶。在进一步的实施方式中，本专利技术涉及各种发光传感器，其包括本专利技术提供的用于在体内或体外的检测分析物例如氧的聚合物。该传感器可以是粉末、织物(例如伤口敷料)、缝线、针、杆、圆盘的形式或任何其他适当的形式。在另一方面，本专利技术所提供的发光传感器是组织整合性的或包括组织整合性支架并在分析物存在时产生可检测的信号；并且进一步地其中，当传感器放入(例如植入)受试者的组织中时提供分析物的检测。本专利技术所述的组织整合性传感器能够提供对分析物的长期检测。附图说明图1示出了化合物2(Pd-BP)的吸收和发射光谱。得到在pHEMA水凝胶中共价结合的Pd-BP的谱图。以633nm激发，得到805nm发射，确定位移至NIR中。图2证明了掺入pHEMA水凝胶传感器的化合物2(Pd-BP)能从组织更深处得到更明亮的信号。上述影像显示了在大鼠畜体中测量的NIRPd-BP(A)和绿光激发Pd-TCPP(B)的皮下水凝胶植入物的光强。由于近红外激发和发射波长允许更多的光穿透进入皮肤，Pd-BP明显比TCPP更明亮，能使传感器放置更深。图3示出了植入在小鼠脑中的pHEMAO2传感器的发光信号。图4示出了植入在大鼠皮肤中的氧传感器的发光(170天)。光强变化作为植入深度(数据归一化到基线荧光)和组织氧浓度的函数。吸入的氧在100％到12％之间调整，在CaliperIVIS(Ex＝640nm,Em＝800nm)中收集每30s的图像。画出传感器周围的关注区域(ROI)并绘制数据对时间图。数据显示于图6。图5显示组织整合性多孔水凝胶支架的SEM图像。图6显示了Pd-BP光稳定性的测定。在PBS(pH7.4,37℃)中的凝胶使用占空比为40％的525nm的LED照射。两者的寿命信号保持不变。图7，面板(panel)A和B，示出了多孔组织整合性传感器(A)的响应是快速的(～30秒)，而固体传感器(B)响应慢得多(甚至5分钟后没有达到平台)。固体传感器具有同样的杆状和材料组成。图8，面板A和B，示出了Pd-BP水凝胶对O2的动态响应(A)和O2对Pd-BP的淬灭效应的Stern-Vomer图(B)。该响应是线性的，并具有良好的灵敏度和快速响应时间。图9，面板A和B，示出了GOx/Pd-BP凝胶对葡萄糖的动态响应(A)和归一化的葡萄糖剂量-响应曲线(B)。图10，面板A和B，示出了从O2传感器可检测的调制传感器信号(A)以及包含传感器的猪组织切片的组织学分析(B)。图11，面板A到D，示出了固体传感器对脱氧化(0.12FIO2)和再氧化(1.00FIO2)的响应(A)，在植入后7和28天时的固体传感器和周围组织样本的荧光显微照片，多孔、组织整合性传感器对脱氧化(0.12FIO2)和再氧化(1.00FIO2)的响应(C)，在植入后7和28天时多孔传感器和周围组织样本的荧光显微照片(D)。详细说明本专利技术描述了用于掺入聚合物的可聚合的发光染料以及包含作为单体单元的本专利技术所述染料的残基的聚合物。所述染料和聚合物是有用的，例如，在传感和成像应用中，例如精确和任选的长期测量体内和体外的氧。此外，本专利技术描述的是包括本专利技术的聚合物的传感器。传感器可以植入受试者的组织，并用于长期或短期的连续和半连续收集各种生化分析数据，任选地不使用任何类型的可植入硬件和/或酶和电化学检测方法。一方面，传感器是组织整合性的，例如允许毛细血管在紧密邻近(closeproximity)传感器的所有区域中(例如，在表面和内部)生长，这导致了包括超长期的精确的分析物测量。另一方面，除了本专利技术的发光染料和/或聚合物之外，传感器包括氧化酶，例如，但不限于，葡萄糖氧化酶，并且作为单体单元掺入聚合物中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于检测分析物的传感器，包括聚合物，其中所述聚合物包括一种或多种发光染料的残基，且其中发光染料是光稳定卟啉染料并且在哺乳动物皮肤的近红外光学窗口中具有激发和发射光谱,其中发光染料为是具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/784,9251.一种用于检测分析物的传感器，包括聚合物，其中所述聚合物包括一种或多种发光染料的残基，且其中发光染料是光稳定卟啉染料并且在哺乳动物皮肤的近红外光学窗口中具有激发和发射光谱,其中发光染料为是具有下式的化合物：其中M是H、Pd、Zn、Pt、Gd或Yb；每个R1相同或不同，且独立地为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2、C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2或COOH；R7为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2；R2和R3，在各种情况下，稠合成环烯基、芳基或杂芳基；X为O或NR5；Y为O或NH；R5和R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6相同或不同，且独立地为H或F；n是1-10；且m是1-300。2.权利要求1所述的传感器，其中M是Pd。3.权利要求1所述的传感器，其中M是Pd，R2和R3稠合形成苯环，以及R1和R7均为C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2。4.权利要求1所述的传感器，其中发光染料具有500纳米至900纳米之间的最大吸收，以及600纳米至1000纳米之间的最大发射。5.权利要求1所述的传感器，其中所述发光染料的残基以0.01mM至5mM...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·盖姆西，N·维希涅夫斯基，K·埃尔顿，W·麦克米兰，
申请(专利权)人：普罗菲尤萨股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US