新型嘌呤衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及对哺乳动物mTOR信号通路具有抑制作用的通式I化合物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法：包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；通式I化合物或其可药用盐或水合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动由于mTOR通路信号异常表达导致的疾病。

【技术实现步骤摘要】
新型嘌呤衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
本专利技术涉及嘌呤衍生物类化合物，用于抗肿瘤药物领域以及mTOR通路信号失常导致的相关疾病。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
技术介绍
mTOR是一种具有高分子量(289kDa)的丝/苏氨酸蛋白激酶，它参与了细胞的生长、增殖、分化、蛋白合成、转录、代谢、自噬、衰老、干细胞内稳态、肿瘤形成、脂质合成等进程。当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mTOR可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。mTOR根据组成成分不同可被分为mTORC1和mTORC2两个亚型：mTORC1由mTOR、PRAS40、mLST8以及Raptor组成，不同的是，mTORC2由mTOR、mSIN1、PROTOR、mLST8以及Rictor组成。mTORC1能通过磷酸化作用激活核糖体蛋白S6激酶(RibosomalproteinS6kinase，p70S6K)和启动因子4E结合蛋白1(Initiationfactor4Ebindingprotein1，4EBP1)来影响下游营养素、生长因子和细胞素的转录和翻译，因此mTORC1在细胞生长、凋亡和代谢中扮演至关重要的角色。mTORC2能使Akt磷酸化并且还参与包括细胞存活和细胞构架等多个功能的调控过程。由于组成成分不同，mTORC1和mTORC2具有不用的生物调节途径，二者相互配合共同调控细胞周期进程。抑制mTOR信号通路可有效抑制下游S6K1和4EBP1的活性，将肿瘤干细胞的生长周期阻滞在G1期，从而减缓肿瘤细胞的生长增殖进程，因此，mTOR抑制剂在抗肿瘤干细胞方面具有巨大应用潜力，各类mTOR抑制剂已被广泛地应用于治疗多种恶性肿瘤。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找并开发具有抑制mTOR通路信号功能的新型化合物，用于治疗和预防各种与mTOR信号异常相关的疾病。研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制mTOR过度激活的作用，因此可以用于治疗和预防与mTOR信号异常相关的各种疾病。本专利技术所描述的化合物选择嘌呤结构为母环，并在嘌呤的2位引入吗啉环，9位引入4-甲基四氢吡喃环结构，增加了化合物与mTOR的结合能力。这些化合物结构新颖，对正常细胞毒性较弱，并且与已报到的雷帕霉素等mTOR通路抑制剂相比，具有更高的对肿瘤细胞增殖抑制能力。一方面，本专利技术涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。本专利技术涉及式I化合物其中：X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子；D、F各自独立的选自C和N原子；E为C1-C6烷基；A、U、V、W各自独立的选自C或N原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基；R2为氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、酯基；R3、R4各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基；在一个优选的方案中，R1为甲基、乙基、环丙基、羟乙基、吡啶-3-基、4-(羟甲基)苯基、苯基、卤代苯基；X、Y各自独立选自O原子；F为C原子、D为N原子；E为包含1个C原子的碳链；A、U、V、W均为C原子；R2为氢原子；R3、R4各自独立为一个氢原子或一个或多个甲基。本专利技术特别涉及的通式I化合物或其可药用的盐或水合物优选下面的化合物：1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)脲；1-乙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-甲基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-环丙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；1-(2-羟乙基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-(4-(羟甲基)苯基)脲；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-甲基)脲；3-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-乙基)脲；1-环丙基-3-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基)脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-脲素-2-基)苯基)脲。及其可药用盐或水合物。本专利技术还涉及如通式I所示化合物的合适的可药用的盐或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本专利技术中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本专利技术包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。本专利技术还涉及通式I化合物的各种异构体。本专利技术中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本专利技术包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物其中：X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子；F、D各自独立的选自C和N原子；E为C1-C6烷基；A、U、V、W各自独立的选自C或N原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基；R2为氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、酯基；R3、R4各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基；2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X、Y各自独立选自C、S、O和N原子；F、D各自独立的选自C和N原子；E为C1-C6烷基；A、U、V、W均为C原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、、C1-C6烷氧基、芳香环、芳香杂环、其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个独立地选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2为氢原子、羟基、C1-C6烷基、酯基；R3、R4各自独立为一个或多个氢原子、C1-C6烷基；3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、环丙基、羟乙基、吡啶-3-基、4-(羟甲基)苯基、苯基、卤代苯基；X、Y各自独立选自O原子；F为C原子、D为N原子；E为包含1个C原子的碳链；A、U、V、W均为C原子；R2为氢原子；R3、R4各自独立为一个氢原子或一个或多个甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其选自如下：1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)脲；1-乙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-甲基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-环丙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚；1-(2-羟乙基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；1-(4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲；...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟武，刘夏玲，曹瑞源，李松，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11