2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑硫代‑2,3‑二氢喹唑啉‑4(1H)‑酮类化合物的制备方法。所述式I化合物的制备方法，其包括下述的步骤：在有机溶剂中，在有机碱作用下，将式II化合物和式III化合物进行缩合反应，得到所述的式I化合物即可，所述反应的温度为70～155℃，其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为氢或卤素；R为氢或C1～C4的烷基。本发明专利技术提供的制备方法，条件温和、绿色环保、成本较低、收率高、简捷、高效、适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的制备方法。
技术介绍
2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物是一种重要的杂环化合物，具有良好的生物活性和药理活性，广泛存在于自然产物和药用化合物之中，其多种衍生物已开发研制成为了抗癌、抗菌、抗炎、抗高血压药物。2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物除了在医药方面的应用，在农药领域也有广泛的应用，如杀菌剂丙氧喹啉。2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物传统的合成方法是邻氨基苯甲酸或其衍生物与异硫氰酸酯反应，但是异硫氰酸酯不稳定，合成和储存过程比较困难，限制了其实际应用。Kumar,Arbind等人报道了邻氨基苯甲酸和N-正丁基硫脲合成3-正丁基-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的反应，此反应无溶剂，在180-190℃高温下直接反应，但硫脲在高温下会有部分分解，导致收率偏低，且高温反应能耗过高，不适合工业化生产(ActaCienciaIndica,Chemistry,31(4),239-246；2005)。相类似文献还有RussianChemicalBulletin,56(9),1821-1827；2007，反应温度也要150-160℃，收率47％。文献ChineseChemicalLetters28(2017)109–112报道了邻氨基苯甲酸和二硫代氨基甲酸酯衍生物合成2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物，工艺比较简单，收率高，但是原料二硫代氨基甲酸酯衍生物不易得，成本较高，不适合工业化生产。因此，开发一种温和的、高收率、清洁环保的制备方法在国内外备受重视。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物制备方法的原料试剂成本高、不易得、反应温度高、收率偏低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的制备方法，该方法条件温和、绿色环保、成本较低、收率高、简捷、高效、适于工业化生产。本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下述的步骤：在有机溶剂中，在有机碱作用下，将式II化合物和式III化合物进行缩合反应，得到所述的式I化合物即可，所述反应的温度为70～155℃，其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为氢或卤素；R为氢或C1～C4的烷基。所述的式I化合物可为异构体式I’化合物；当R为H时，式I化合物还可为异构体式I”化合物或式I”’化合物：其中，X1、X2、X3、X4和R的定义同上。所述的式II化合物中，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。所述的式III化合物中，所述的R优选H、甲基、乙基、正丙基或正丁基。所述的式II化合物较佳地为2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-4,5-二氯苯甲酸、4-氟-5-溴-2-氨基苯甲酸、4-氟-5-碘-2-氨基苯甲酸或4,5-二氟-2-氨基苯甲酸，更佳的为2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸或2-氨基-4,5-二氯苯甲酸。所述的有机碱可为该类缩合反应中常规的有机碱，本专利技术中特别优选烷基胺类(例如，二甲胺、二乙胺、三乙胺)或吡啶类(例如，吡啶、3-甲基吡啶)有机碱，更优选三乙胺和/或吡啶。所述的有机溶剂可为该类缩合反应中常规的有机溶剂，本专利技术中特别优选醇类溶剂，更优选乙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种。所述的式II化合物与所述的式III化合物的摩尔比可不作具体限定，可根据本领域中该类缩合反应常规摩尔比进行选择，本专利技术优选为1:0.8～1:1.5，更优选为1:1.1～1:1.2。所述的式II化合物与所述的有机碱的摩尔比可不作具体限定，可根据本领域中该类缩合反应常规摩尔比进行选择，优选为1:0.5～1:3，更优选为1:0.6～1:2.2，最优选为1:1.1。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；本专利技术中所述的式II化合物与所述的溶剂的摩尔体积比可为1:0.1～1:10mol/L，较佳地为1:0.45～1:1.8mol/L，更佳地为1:0.9mol/L。所述的反应温度较佳地为80～115℃，更佳地为110～115℃。所述的式I化合物的制备方法，较佳地包括下列步骤，将所述的有机碱、所述的式II化合物和所述的有机溶剂混合后，再与所述的式III化合物混合，进行所述的缩合反应；更佳地将所述的式II化合物和所述的有机溶剂的混合后，滴加所述的有机碱，再与所述的式III化合物混合，进行所述的缩合反应。所述的有机碱、所述的式II化合物和所述的有机溶剂混合后，较佳地在60～70℃保温0.5h。在所述的反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以式II化合物消失或不再反应时为反应终点，较佳地为通过HPLC，控制式II化合物<1.0％。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的方法条件温和、绿色环保、成本较低、收率高、简捷、高效、适于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1在2000ml的反应瓶中投入正丁醇900mL，2-氨基-5-溴苯甲酸216g(1mol)，缓慢滴加三乙胺111.3g(1.1mol)，控制温度<70℃，滴加完毕升温至60～70℃，保温0.5h，再加入正丙基硫脲130g(1.1mol)，升温至110～115℃，在此温度下保温5小时，取样中控，HPLC检测2-氨基-5-溴苯甲酸<1.0％(A％面积含量)，再降温至5～10℃，过滤，正丁醇洗涤，干燥，得6-溴-3-丙基-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。269.3g(0.9mol)，收率90％。LC-MSRt＝8.15min,m/z298.987(ES+)实施例2在2000ml的反应瓶中投入正丁醇900mL，2-氨基-5-氟苯甲酸155.1g(1mol)，缓慢滴加三乙胺111.3g(1.1mol)，控制温度<70℃，滴加完毕升温至60～70℃，保温0.5h，再加入正丙基硫脲130g(1.1mol)，升温至110～115℃，在此温度下保温5小时，取样，HPLC检测2-氨基-5-氟苯甲酸<1.0％(A％)，再降温至5～10℃，过滤，正丁醇洗涤，干燥，得6-氟-3-丙基-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮214.5g(0.9mol)，收率90％。LC-MSRt＝8.04min,m/z239.06(ES+)实施例3：在2000ml的反应瓶中投入正丁醇900mL，2-氨基-5-氯苯甲酸171.6g(1mol)，缓慢滴加三乙胺111.3g(1.1mol)，控制温度<70℃，滴加完本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述的步骤：在有机溶剂中，在有机碱作用下，将式II化合物和式III化合物进行缩合反应，得到所述的式I化合物即可，所述反应的温度为70～155℃，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述的步骤：在有机溶剂中，在有机碱作用下，将式II化合物和式III化合物进行缩合反应，得到所述的式I化合物即可，所述反应的温度为70～155℃，其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为氢或卤素；R为氢或C1～C4的烷基。2.如权利要求1所述的式I化合物的的制备方法，其特征在于，所述的式I化合物为异构体式I’化合物；当R为H时，式I化合物为异构体式I”化合物或式I”’化合物：其中，X1、X2、X3、X4和R的定义同权利要求1。3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的R为H、甲基、乙基、正丙基或正丁基；和/或，所述的有机碱为烷基胺类和/或吡啶类有机碱；和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂。4.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物为2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-4,5-二氯苯甲酸、4-氟-5-溴-2-氨基苯甲酸、4-氟-5-碘-2-氨基苯甲酸或4,5-二氟-2-氨基苯甲酸；和/或，所述的烷基胺类有机碱为二甲胺、二乙胺和三乙胺中的一种或多种；和/或，所述的吡啶类有机碱为吡啶和/或3-甲基吡啶；和/或，所述的醇类溶剂为乙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种。5.如权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物为2-氨基-5-碘苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸或2-氨基-4,5-二氯苯甲酸；和/或，所述的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建国，徐晓明，陈宇，黄超，
申请(专利权)人：联化科技股份有限公司，江苏联化科技有限公司，联化科技盐城有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33