用于实体递送的治疗方法和组合物技术

本文描述了一种给药装置，其包含针阵列、一种或多种流体药剂和至少一种水凝胶。该装置可同时沿各自的轴递送多种流体药剂至组织中。水凝胶的使用导致流体药剂的受限递送。药剂的受限递送还可通过将药物植入物沉积到组织中来实现。随后可评价药剂对组织的效果。此外，本发明专利技术涉及通过体内递送治疗剂来治疗肌病，以及报道组织在评价候选药物、检测和表征抗性中的应用。

Treatment methods and compositions for solid delivery

This paper describes a drug delivery device comprising a needle array, one or more fluid agents and at least one hydrogel. The device can simultaneously deliver various fluid agents to the tissues along their respective axes. The use of hydrogels leads to limited delivery of fluid agents. Restricted delivery of drugs can also be achieved by depositing drug implants into tissues. The effect of agents on tissues can be evaluated subsequently. In addition, the present invention relates to the treatment of myopathy by delivery of therapeutic agents in vivo, and the application of reporting organizations in evaluating candidate drugs, detecting and characterizing resistance.

【技术实现步骤摘要】
用于实体递送的治疗方法和组合物本申请是2011年11月23日提交的专利技术名称为“用于实体递送的治疗方法和组合物”的第201180065642.4号(国际申请号PCT/US2011/062128)中国专利申请的分案申请。相关申请信息本申请根据35U.S.C.第119(e)条要求于2010年11月23日提交的美国临时申请61/416,686、于2010年11月24日提交的美国临时申请61/417,157、于2011年3月18日提交的美国临时申请61/454,115、于2011年5月6日提交的美国临时申请61/483,437、于2011年4月15日提交的美国临时申请61/475,858和于2011年4月14日提交的美国临时申请61/475,594的优先权；这些申请的内容通过引用完整并入。
总的来说，本文所公开的实施方案涉及用于将治疗剂引入生物组织以及随后对其进行评价的装置和方法，尤其涉及用于将多种药剂同时引入体内组织的装置和方法。
技术介绍
许多癌症相关的药剂正处于临床前及临床试验阶段，并在任何特定时间接受评价；然而，其中的大多数将无法取得进展。事实上，据估计超过90％的癌症相关治疗在I期或II期临床试验评价中将会失败。III期试验中的失败率几乎为50％，从发现直至通过III期试验，新药研发的成本为8亿美元至17亿美元，并且可能要花费8至10年时间。此外，许多受试者甚至对已显示为有效的标准药物无应答。由于目前还不是很了解或不容易评价的原因，一些受试个体对标准药物治疗无应答。肿瘤学领域的一个重大挑战是排除对候选药物具有细胞自主抗性的受试个体的药物选择，以降低发生不必要的副作用且无伴随益处的风险。一个相关的问题是许多肿瘤学候选药物需要过量的全身浓度以期在肿瘤部位达到期望的浓度，在许多低血管化的肿瘤中药物渗透较差使得这一问题更加复杂(Tunggal等人,1999Clin.Canc.Res.5:1583)。而且，过度活跃的致癌信号传导途径驱动癌症的发生、发展和维持。在一些情况下，癌细胞可能变得依赖于高度激活的信号，以致于对此信号进行药物抑制将导致肿瘤细胞死亡。这种依赖促使癌细胞重新发出(rewire)信号，发生赋予抗药性的突变，并最终在靶向抑制剂的存在下生长旺盛。结果，靶向药物显示有限的临床疗效。在该领域需要有效策略来对抗肿瘤的可塑性，是靶向整个途径而不是单个致癌蛋白质。而且，对在全途径分析中所鉴定的多个靶标的确认需要平行筛选多种候选治疗剂的能力。由于体外模型不能再现组织或肿瘤的体内环境中的信号传导，相对快速且便宜的体外筛选方法已导致候选药物在临床试验中的高失败率。因此，需要可有效评价各种候选药剂对癌症中所激活的信号传导途径各种组分的效果的体内筛选模型。杜氏肌营养不良(DuchenneMuscularDystrophy，DMD)是肌肉营养不良中的最常见和严重的形式，也可从有效的药物筛选及递送中获益。杜氏肌营养不良(DMD)是由于缺乏肌养蛋白(dystrophin)而引起的，肌养蛋白是将肌纤维的细胞骨架与胞外基质相连接的多蛋白质复合物(肌养蛋白相关的糖蛋白复合物(DAG))的组分。若缺乏肌养蛋白，该复合物在功能上受损，从而导致横纹肌纤维、心肌纤维和平滑肌纤维变性，且肌肉逐渐被脂肪和结缔组织所替代。DMD的临床过程是严重的且进行性的：受影响的个体可在出生时根据肌肉酶的高血清水平诊断出来，他们5岁前表现为肌无力，接着丧失独立行走的能力，并最终在青少年晚期或二十岁出头死于呼吸衰竭或心肌病。本领域中存在对肌肉疾病和病症如肌营养不良和少肌症进行治疗的需求。此外，全身施用例如血管内施用另外一些有前景的药剂是无效的，并且会导致不必要的全身副作用。因此，局部给药的治疗方法是有利的。本领域显然需要用于测试和递送候选药剂以及用于鉴定使受试个体受益的可能性增加的药剂的改良装置和方法。本专利技术满足了这些需求及类似的需求，并提供了其它相关的益处。
技术实现思路
本专利技术一方面提供了一种给药装置，其包含(a)定位为用于在组织内沿平行轴递送多种流体药剂的针阵列；和(b)一种或多种流体药剂和水凝胶，其中该药剂调配为在递送至组织后在组织中分散的程度低于缺乏水凝胶的相同流体药剂。在某些进一步的实施方案中，该给药装置包含与针阵列相关联的致动器，流体药剂经由致动器分配。该致动器可包括柱塞或泵。该给药装置可包含1、2、3、4、5、6、7、8、8、10、15、20、30、50、100个或更多个针。在某些实施方案中，针阵列包含约1至约1,000个针。在某些其它实施方案中，针阵列包含约2至约1,000个针。在某些其它实施方案中，针阵列包含约5至约1,000个针。在一些实施方案中，流体药剂可包含至少一种指示剂颗粒。在一些进一步的实施方案中，指示剂颗粒选自金属颗粒、荧光染料、量子点、量子条形码、放射摄影造影剂、磁共振成像造影剂、阳性对照和阴性对照。在一些更进一步的实施方案中，指示剂颗粒包含染料。染料可以是荧光染料。在一些其它的实施方案中，流体药剂包含抗癌剂、抗炎剂、抗感染剂、再生剂、松弛剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡诱导剂、抗凝血剂、皮肤病药物、生长刺激剂、血管扩张剂、血管收缩剂(vasorestrictingagent)、镇痛剂、抗过敏剂或其组合。在一些进一步的实施方案中，流体药剂包含抗癌剂。根据某些实施方案，组织来自于动物。在某些其它的实施方案中，组织来自于人。在一些实施方案中，组织是或疑似是癌性的、发炎的、感染的、萎缩的、麻木的、癫痫的(inseizure)或凝结的。在进一步的实施方案中，组织是或疑似是癌性的。在更进一步的实施方案中，组织是肿瘤。某些实施方案考虑采用水凝胶来控制流体药剂的递送。在一些实施方案中，所述水凝胶包含胶原蛋白。在一些实施方案中，所述水凝胶包含聚乙二醇(PEG)。PEG的分子量可以是至少500。在进一步的实施方案中，PEG的分子量为4,000-8,000。在另一个进一步的实施方案中，PEG的分子量为8,000-45,000。在一些实施方案中，所述水凝胶包含乳酸-乙醇酸共聚物。在某些另外的实施方案中，所述水凝胶包含聚己内酯。水凝胶可包含具有两种不同分子量范围的至少一种聚合物的二元混合物。在一些实施方案中，水凝胶是PEG。在进一步的实施方案中，两种不同的分子量范围包括500-2,000和4,000-8,000。在另一个进一步的实施方案中，两种不同的分子量范围包括4,000-8,000和10,000-45,000。在又一个进一步的实施方案中，两种不同的分子量范围包括2,000-4,000和8,000-20,000。水凝胶在干燥状态下可具有至少20gf/cm2的抗张强度。在进一步的实施方案中，水凝胶在干燥状态下具有20-120gf/cm2的抗张强度。在一些实施方案中，水凝胶在水合状态下可具有至少5gf/cm2的抗张强度。在进一步的实施方案中，水凝胶在水合状态下具有5-15gf/cm2的抗张强度。在一些实施方案中，流体药剂和水凝胶在组织内沿平行轴递送。流体药剂的扩散速率可由水凝胶的孔径来控制。在一些实施方案中，孔径范围为约50nm至500μm。在一些实施方案中，该给药装置进一步包含一个或多个储器，每个储器与所述针中的各自一个流体连通。给药装置可具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种给药装置，其包含(a)定位为用于在组织内沿平行轴递送多种流体药剂的针阵列；以及(b)一种或多种流体药剂和水凝胶，其中所述药剂调配成在递送至所述组织后在所述组织中分散的程度低于缺乏所述水凝胶的相同流体药剂。

【技术特征摘要】
2010.11.23 US 61/416,686;2010.11.24 US 61/417,157;1.一种给药装置，其包含(a)定位为用于在组织内沿平行轴递送多种流体药剂的针阵列；以及(b)一种或多种流体药剂和水凝胶，其中所述药剂调配成在递送至所述组织后在所述组织中分散的程度低于缺乏所述水凝胶的相同流体药剂。2.如权利要求1所述的给药装置，进一步包含与所述针阵列相关联的致动器，并且所述流体药剂经由所述致动器进行分配。3.如权利要求1所述的给药装置，其中所述致动器包...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·克林霍弗，詹森·弗雷泽，马克·格恩雷，
申请(专利权)人：普莱萨格生命科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US