一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法。该甲苯磺酸依度沙班片剂的原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1‑101份、表面活性剂2.02‑10.1份、填充剂30‑45份、润滑剂0.4‑0.8份。高分子载体优选PVP K‑30与HPMCAS质量比为(2～4)：1的混合物。制备方法：将甲苯磺酸依度沙班、高分子载体、表面活性剂溶解在溶剂中；喷雾干燥，得到甲苯磺酸依度沙班固体分散体；2)将甲苯磺酸依度沙班固体分散体与其它辅料混合、压片。该片剂可以显著提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度。特别是与现有制剂相比，明显改善了在中性pH6.8的缓冲液中的溶出行为。

A toluene sulfonic acid Shaaban tablet and its preparation method

The invention discloses a toluene sulfonic acid Shaaban tablet and a preparation method thereof. The raw materials of the Idushaban toluene sulfonate tablet include 20.2 parts of Idushaban toluene sulfonate, 10.1 101 parts of polymer carrier, 2.02 10.1 parts of surfactant, 30 45 parts of filler and 0.4 0.8 parts of lubricant. The polymer carrier is a mixture of PVP K 30 and HPMCAS mass ratio of (2~4):1. The preparation method is to dissolve toluene sulfonic acid Shaaban, polymer carrier and surfactant in solvent. Spray drying is used to obtain the solid dispersion of Shaaban in toluene sulfonic acid. 2) the dispersions of toluene sulfonic acid and Shaaban solid dispersions are mixed and compacted with other excipients. The tablet can significantly improve the dissolution rate and solubility of drugs, increase drug absorption and improve the bioavailability. In particular, compared with the existing preparations, the dissolution behavior in neutral pH6.8 buffer was improved significantly.

【技术实现步骤摘要】
一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法。
技术介绍
依度沙班，英文名称Edoxaban，化学名称为：N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺，美国化学文摘登记号CAS：912273-65-5，其结构式如下式所示：其甲苯磺酸盐，甲苯磺酸依度沙班，英文名称：EdoxabanTosilateHydrate，化学名称：N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S，2R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酰氨基)环己基]草酰胺单(4-甲基苯磺酸酯)一水合物，美国化学文摘登记号CAS：480449-71-6，结构式如下式所示：甲苯磺酸依度沙班是日本第一三共制药株式会社研制的小分子口服抗凝药。其活性成分依度沙班(Edoxaban)能直接抑制凝血因子Xa，临床结果显示，对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者有良好的治疗益处。2010年3月，第一三共递交了用于静脉血栓栓塞适应症的上市申请，12月，公司公开了最新III期临床试验(StarsJ-V)的正面结果，发现依度沙班能预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞事件，且有效性优于依诺肝素。依度沙班还在全球多个国家进行了临床试验，适应症有预防房颤患者中风，以及预防和治疗静脉血栓栓塞复发。正在进行的III期AF-TMI试验，共入组21000例患者，评估依度沙班对房颤患者预防中风和全身性栓塞事件的作用。正在进行的VTE试验，共入组7500例患者，评估依度沙班对复方静脉血栓栓塞的预防和治疗作用。2011年4月22日，日本厚生省批准了第一三共的(甲苯磺酸依度沙班水合物)15mg和30mg用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞，上市剂型为片剂，商品名为英文商品名为规格为15mg、30mg。依度沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。依度沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。因此，开发一种在不同pH范围内均可迅速溶出的依度沙班片具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种甲苯磺酸依度沙班片剂。本专利技术所提供的甲苯磺酸依度沙班片剂，其原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1-101份、表面活性剂2.02-10.1份、填充剂30-45份、润滑剂0.4-0.8份。所述甲苯磺酸依度沙班的粒径D90≤25μm，使用前过100目筛网。进一步的，所述甲苯磺酸依度沙班与亲水高分子载体的质量比为1：(1～4)，优选1:2。其中，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-15、聚乙烯吡咯烷酮K-30、羟丙基甲基纤维素及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮K-30与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯质量比为(2～4)：1的混合物。HPMCAS分为3个型号：L、M和H，每个型号又可细分为粗粒径G和细粒径F两个小规格(粗粒径赋予更好的流动性，而细粒径赋予更好的混合均匀性)。本专利技术优选的HPMCAS为HPMCASLG(颗粒级)，其为具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羟丙氧基、5.0-9.0wt％乙酰基以及14.0-18.0wt％琥珀酰基的HPMCAS。进一步的，所述甲苯磺酸依度沙班与表面活性剂的质量比为1：(0.1～0.2)，优选1:0.2。其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188(Poloxamer188)、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇甘油酯及吐温80中的一种或几种，优选为泊洛沙姆188。所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。优选为甘露醇和预胶化淀粉按照质量比为5:2的混合物。使用前需分别过80目筛网。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。使用前需过100目筛网。本专利技术再一个目的是提供上述甲苯磺酸依度沙班片剂的制备方法。本专利技术所提供的甲苯磺酸依度沙班片剂的制备方法，包括下述步骤：1)按照所述质量份称取甲苯磺酸依度沙班、高分子载体、表面活性剂溶解在合适的溶剂中，采用超声辅助溶解得到均一溶液；然后再用喷雾干燥除去所述溶剂，得到甲苯磺酸依度沙班固体分散体；2)将所述甲苯磺酸依度沙班固体分散体与所述填充剂混合；用纯化水在湿法混合制粒机中制备软材，将所述软材过20目筛制粒，60-80℃烘干，过20目筛整粒；然后加入所述润滑剂混合、压片；得到甲苯磺酸依度沙班片剂。本专利技术中所采用的甲苯磺酸依度沙班为甲苯磺酸依度沙班粉末，其粒径控制在D90＜25um，使用前过100目筛网；所述采用的填充剂甘露醇和预胶化淀粉使用前需分别过80目筛网；所述采用的润滑剂使用前需过100目筛网。上述步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜与水体积比为1:2-4的混合溶剂，优选1:4。所述溶液中甲苯磺酸依度沙班、亲水性高分子载体、表面活性剂溶解的总浓度为20-40mg/mL。上述步骤1)中所述喷雾干燥的工艺参数包括：进风温度100-120℃、出风温度70-90℃、风量0.5-0.7m3/min、雾化压力6-10Mpa、进液速率为5-10mg/min。上述步骤1)中制备的甲苯磺酸依度沙班固体分散体外观呈球形粉末，流动性良好。上述步骤2)中，根据制备的甲苯磺酸依度沙班片的规格选择不同的压片条件，当制备30mg规格片剂用浅凹冲压片；15mg规格片剂用浅凹冲压片。上述方法还包括对得到的甲苯磺酸依度沙班片剂进行包衣的步骤。具体如下：称取400-450质量份(具体可为435份)的纯化水，置于容器中，用搅拌桨搅拌使成漩涡状，再称取50-100质量份(具体可为65份)的薄膜包衣预混剂，均匀缓慢加入到漩涡中，尽量避免有粉末漂浮于液体表面，必要时提高搅拌速度，将所有包衣粉全部加入后，继续搅拌不少于45分钟，包衣前过100目筛网；取制备好的片芯按照包衣操作规程包薄膜衣，包衣增重2～4％。包衣后片剂用铝箔袋封装后存放。本专利技术的专利技术人通过大量的试验研究，从大量的载体材料中筛选出“聚乙烯吡咯烷酮K-30与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯质量比为4：1的混合物作为复合载体”，通过喷雾干燥法制备得到甲苯磺酸依度沙班固体分散体，并进一步制备得到了阿哌沙班片。在固体分散体中，由于药物与载体见存在氢键相互作用，载体对药物具有抑晶性，能阻止应分散的药物在聚集粗化，药物在载体材料中以无定型分散，大大提高了药物的比表面积，并且水溶性载体可以提高药物的可润湿性。该片剂可以显著提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度，从而使药物的治疗作用得以充分发挥。特别是与现有制剂相比，明显改善了在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)的溶出行为。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，但本专利技术并不局限于此，凡在本专利技术的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲苯磺酸依度沙班片剂，其原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1‑101份、表面活性剂2.02‑10.1份、填充剂30‑45份、润滑剂0.4‑0.8份。

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸依度沙班片剂，其原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1-101份、表面活性剂2.02-10.1份、填充剂30-45份、润滑剂0.4-0.8份。2.根据权利要求1所述的甲苯磺酸依度沙班片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸依度沙班的粒径D90≤25μm，使用前过100目筛网。3.根据权利要求1或2所述的甲苯磺酸依度沙班片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸依度沙班与亲水高分子载体的质量比为1：(1～4)，优选1:2；所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-15、聚乙烯吡咯烷酮K-30、羟丙基甲基纤维素及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮K-30与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯质量比为(2～4)：1的混合物。4.根据权利要求3所述的甲苯磺酸依度沙班片剂，其特征在于：所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为HPMCASLG，其为具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羟丙氧基、5.0-9.0wt％乙酰基以及14.0-18.0wt％琥珀酰基的HPMCAS。5.根据权利要求1-4中任一项所述的甲苯磺酸依度沙班片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸依度沙班与表面活性剂的质量比为1：(0.1～0.2)，优选1:0.2；其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇甘油酯及吐温80中的一种或几种，优选为泊洛沙姆188。6.根据权利要求1-5中任一项所述的甲苯磺酸依度沙班片剂，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。优选为甘露醇和预胶化淀粉按照质量比为5:2的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。7.权利要求1-6中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗桓，刘宇晶，利虔，袁伟锋，孙跃军，张文腾，谌宗永，
申请(专利权)人：北京阳光诺和药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11