多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明专利技术多环化合物钠盐如式Ⅱ所示晶型G，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。

Polycyclic compounds sodium salt and its polymorphs, preparation methods and Applications

The invention discloses a polycyclic compound sodium salt and its polycrystal type, preparation method and application. The polycyclic compound sodium salt of the invention has the crystal form G shown in formula II, good stability, good absorption, easy crushing into powder with large surface area after drying, and easy configuration and use of pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用本专利申请是申请号为2016100818508的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2016年2月5日，其名称为《多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用》。
本专利技术涉及一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。
技术介绍
化学药物的多晶型，是指能够以多于一种晶体形式存在的化学药物，在结晶时由于受到各种因素的影响，使其分子内或者分子之间的键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶型结构。同一化学药物的分子结构相同但晶形不同时，不同晶形的晶体在外观、可滤性、密度、流动性、溶解度、溶解速率、熔点(或初融温度)等方面可能会有显著不同，进而影响药物的稳定性、溶出度、生物利用度以及疗效。该种现象在口服固型制剂方面表现得尤为明显，化学药物的多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。有些多晶型的化学药物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。因此，确保药物活性成分的制造方法能够制得具有一致纯度水平的，且单一的晶型物，是药物研究过程中的重中之重。如果某一药物活性成分的制造方法，会制得含有不同程度的多晶型纯度的多晶型物，或者该制造方法不能控制多晶型之间的相互转换，那么会导致含有该活性成分的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。上世纪八十年代后期，由于仿制药的晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原药差，以致于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布等方面的要求非常严格。(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯，其分子式为C36H47N5O11S，分子量为757.862，其化学结构如下式I(下文简称式1化合物)，其可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治疗丙型肝炎病毒感染。该式I化合物的合成方法及药物活性性能具体可参见公开号为WO2011/091757(A1)的PCT专利申请，US2011/0183895(A1)的美国专利，CN102140100A的中国专利申请。然而，经研究发现，该式I化合物的理化性质，例如稳定性和溶解度都较差，因此在实际应用方面有一定的局限性。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于克服了式I化合物稳定性和溶解度较差，不利于实际应用的缺陷，提供了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本专利技术的多环化合物钠盐，其多晶型的晶体纯度高、稳定性好，溶解性能好，易于药物分散、组合、配置和使用。本专利技术的制备方法工艺简单，条件温和，收率稳定。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种式Ⅱ化合物，其为多环化合物钠盐；其中，n≤5；本专利技术的式Ⅱ化合物，其无水物的化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯钠盐，分子式为C36H46N5NaO11S，分子量为779.84。本专利技术还提供了式Ⅱ化合物的制备方法，其包括下述步骤：将式I化合物与乙醇混合，得混合物；在搅拌状态下，将乙醇钠的乙醇溶液加入至所述混合物中，反应后浓缩至干，即得。其中，所述混合物中，式I化合物和乙醇的配比较佳地为(0.8～1.2)g:(4～6)mL；更佳地为1g：5mL。其中，所述乙醇钠与式I化合物的摩尔比较佳地为1.08:1～1.02:1，更佳地为1.05:1。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇的用量可为本领域常规用量，以至少完全溶解所述的乙醇钠为准。所述乙醇钠的乙醇溶液中，所述乙醇钠和乙醇的用量较佳地为(0.9～1)g:50mL，更佳地为0.942g:50mL。其中，所述反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0～5℃。所述反应一般采用冰水浴法进行。所述反应的终点以反应完全为准，一般反应至反应液澄清即可。本专利技术中，式II化合物的晶型可以是式II化合物的无水物晶型，或者是式II化合物的水合物晶型。各晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图是使用荷兰帕纳科公司的锐影X射线粉末衍射分析仪上采集，在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从0度至40度，可重现范围2θ±0.50°(优选2θ±0.20°)。差示扫描量热法(DSC)和调制差示扫描量热法(MDSC)在美国TA仪器Q200差示扫描量热仪上采集，氮气保护。热重分析(TGA)在美国TA仪器Q500热重分析仪上采集，氮气保护。红外光谱(IR)通过美国瓦里安(Varian)公司ScimitarFTS2000进行数据采集，采用溴化钾压片法，波数400cm-1～4000cm-1，扫描间隔4cm-1，扫描时间32s。单晶X射线衍射在德国布鲁克BrukerAPEX-IICCD上采集，Mo靶的Kα谱线下测定，采用'SHELXS-97(Sheldrick,2008)'解析，采用'SHELXL-2014(Sheldrick,2014)'精修。本专利技术还提供了式Ⅱ化合物的无定形物，所述无定形物的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中无特征峰；该无定形物的红外光谱在3446cm-1、2976cm-1、2930cm-1、2868cm-1、1706cm-1、1560cm-1、1526cm-1、1471cm-1、1429cm-1、1367cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1246cm-1、1186cm-1、1167cm-1、1114cm-1、1049cm-1、1013cm-1、972cm-1、919cm-1、891cm-1、855cm-1、797cm-1、767cm-1、699cm-1和580cm-1波长处有吸收峰。本专利技术还提供了式Ⅱ化合物的晶型，所述式Ⅱ化合物的晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J或晶型K。所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在3.70±0.50°、7.48±0.50°、11.36±0.50°、19.87±0.50°和25.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。其中，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地3.70±0.20°、7.48±0.20°、11.36±0.20°、19.87±0.20°和25.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在4.4±0.50°、5.32±0.50°、6.38±0.50°、8.69±0.50°、13.31±0.50°、14.45±0.50°、15.52±0.50°、17.57±0.50°和21.11±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。其中，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中较佳地在4.4±0.20°、5.32±0.20°、6.38±0.20°、8.69±0.20°、13.31±0.20°、14.45±0.20°、15.52±0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅱ化合物的晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.50°、8.78±0.50°、13.33±0.50°、15.06±0.50°、16.31±0.50°、18.80±0.50°、20.28±0.50°、22.35±0.50°和23.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3676cm‑1、3429cm‑1、3054cm‑1、2924cm‑1、2867cm‑1、2206cm‑1、1699cm‑1、1641cm‑1、1569cm‑1、1504cm‑1、1472cm‑1、1424cm‑1、1378cm‑1、1330cm‑1、1308cm‑1、1236cm‑1、1168cm‑1、1104cm‑1、1049cm‑1、970cm‑1、918cm‑1、894cm‑1、825cm‑1、767cm‑1、691cm‑1、582cm‑1、521cm‑1和464cm‑1波长处有吸收峰；所述晶型G中，n为1；

【技术特征摘要】
2015.02.05 CN 20151006108821.一种式Ⅱ化合物的晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.50°、8.78±0.50°、13.33±0.50°、15.06±0.50°、16.31±0.50°、18.80±0.50°、20.28±0.50°、22.35±0.50°和23.60±0.50°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线；所述晶型G的红外光谱在3676cm-1、3429cm-1、3054cm-1、2924cm-1、2867cm-1、2206cm-1、1699cm-1、1641cm-1、1569cm-1、1504cm-1、1472cm-1、1424cm-1、1378cm-1、1330cm-1、1308cm-1、1236cm-1、1168cm-1、1104cm-1、1049cm-1、970cm-1、918cm-1、894cm-1、825cm-1、767cm-1、691cm-1、582cm-1、521cm-1和464cm-1波长处有吸收峰；所述晶型G中，n为1；2.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的晶型G，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射光谱的2θ谱中在7.59±0.20°、8.78±0.20°、13.33±0.20°、15.06±0.20°、16.31±0.20°、18.80±0.20°、20.28±0.20°、22.35±0.20°和23.60±0.20°处有特征峰，所述X射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线。3.一种如权利要求1或2所述式II化合物的晶型G的制备方法，其特征在于，所述晶型G的制备方法一，...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹正云，
申请(专利权)人：爱博新药研发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31