三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种三环杂芳香体系酰胺衍生物，其通式如(I)所示，其中R，W1，W2，W3，W4的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物。本发明专利技术所涉及的化合物具有良好的α7受体结合活性、较高的选择性和中高水平的激动效应。

Tricyclic heterocyclic aromatic amide derivatives and their preparation and uses

The invention discloses a tricyclic heteroaromatic amide derivative, the general formula of which is shown in (I). The definitions of R, W1, W2, W3 and W4 are detailed in the specification. In addition, the invention also discloses a preparation method and a pharmaceutical composition of the compounds. The compounds of the invention have good alpha 7 receptor binding activity, high selectivity and moderate and high excitation effects.

【技术实现步骤摘要】
三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备方法。
技术介绍
目前，精神类疾病是继癌症、高血压、糖尿病之后威胁人类健康的第四大杀手。据WHO预测，到2020年精神类疾病将成为仅次于癌症的人类死亡和残疾的第二大疾病。其中，精神分裂症是精神类疾病中最为严重、危害最大的一种疾病，全球发病率为1％(Ibrahim等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2011，51:189-209)。精神分裂症是基因和环境因素共同决定的一种遗传性疾病，它的临床表现可归纳为三大类：(1)阳性症状，包括幻觉、妄想等；(2)阴性症状，包括冷漠、兴趣缺失、不合群等；(3)认知障碍，包括思维混乱、注意力下降、记忆受损等(Hill等，Expert.Rev.Neurother，2010,10:43-57)。尽管在阳性和阴性症状治疗方面已取得了重要的进展，但是目前有近85％的精神分裂症患者遭受着认知功能障碍的病痛，依然没有有效的药物进行治疗(Green等,BiologicalPsychiatry,2001,49(4):374-384；Miyamoto等,MolecularPsychiatry,2005,10(1):79-104)。与精神分裂症相关的靶点有很多，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、五羟色胺受体、谷氨酸受体等其他神经类受体，它们可以被内源性或外源性的配体激活，从而能够释放相应的神经递质来发挥神经系统方面的功能(Dani等，Psychiatry，2001,49:166-174；Dani等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2007，47:699-729)。目前，临床应用的大多数抗精神类疾病的药物都是多靶点的治疗剂，这些药物均存在一定的限制性或临床副作用，比如(1)会导致体重增加，泌乳素分泌、QT间期延长等副作用；(2)几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状和认知障碍；(3)引起胃肠道的不良反应等。因此，研究出高选择性且有效的治疗药物成为药物科学家们的首要任务。乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。毒蕈碱型受体属于G蛋白偶联受体超家族；烟碱型受体属于Cys-loop超家族的配体门控型离子通道蛋白，可以调控细胞内外离子(如Na+、K+、Ca2+等)的流通(Pohanka等,InternationalJournaofMolecularSciences,2012,13(2):2219-2238)。它们是由大量分布在脑组织且具有特定功能和独特药理特性的同源或异源受体所组成(Jensen等,JournalofMedicinalChemistry,2005,48(15):4705-4745)。到目前为止，共有17种nAChR的单体被克隆出来，包括肌肉型单体(α1,β1,δ,γ,ε)和神经型单体(α2～α10和β2～β4)。这些单体可以通过组装，形成多种多样的五聚体，发挥不同的生理学功能(Yakel等，TheJournalofPhysiology,2010,588(4):597-602；Jensen等，J.Med.Chem,2005,48(15):4705-4745)。在脑中表达量最多的烟碱型乙酰胆碱受体是α4β2受体和α7受体(Kempsill等，Eur.J.Pharmacol，1999,383:347-357；Papke等，J.Pharmacol，2002,137:49-61；Horenstein等，J.Biol.Chem，2007,282:5899-5909)。α7受体主要表达于皮质区、海马区和皮下边缘区，且通常存在于突触前。α7受体激动剂已显示出可以增加啮齿动物体内神经递质的释放，包括乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等。α7受体激动剂已显示出可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能，逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等药理学作用。人类α7受体属于nAChR家族成员，大量的研究已经证明α7受体涉及中枢神经系统疾病的病理过程，如精神分裂症、阿尔兹海默病等(Lester等，Trends.Neurosci，2004,27:329-336；Clark等，J.Med.Chem，2014,57:3966-3983)。据尸检研究发现，在精神分裂症患者的脑组织中α7受体的表达较正常是减少的(Gotti等，Curr.Pharm.Des，2006,12:407-428)；通过家族分析研究，精神分裂症患者的P50听觉门控缺陷与染色体15q14是紧密相关的，而这正是α7受体的基因位点(Raux等，Mol.Psychiatry，2002,7:1006-1011；Freedman等，Proc.Natl.Acad.Sci，1997,94:587-592)；根据流行病学研究报告，精神分裂症患者中有较高比例的吸烟患者，因为香烟中含有大量的烟碱。烟碱是nAChR的一个典型激动剂，它可以改善或减轻精神分裂症患者的症状，如对认知功能产生积极效应(Leon等，Schizophr.Res，2005,76:135-157；Hughes等，Am.J.Psychiatry，1986,143:993-997；Goff等，Am.J.Psychiatry，1992,149:1189-1194)。吸烟已经成为精神分裂症患者自我药疗的一种手段。另外，在研的α7nAChR激动剂对精神类疾病认知障碍的改善已取得了突破的进展(Hashimoto等，Curr.Med.Chem，2005,5:171-184；Ishikawa等，Curr.Pharm.Des，2011,17:121-129；Wallace等，ExpertOpin.Ther.Targets，2013,17:139-155)。因此，人类α7受体是伴有认知紊乱的精神分裂症有希望的潜在治疗靶点。阿茨海默症的临床表现包括进行性认知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期阶段，肌肉组织的退化可导致患者不能自己进食且最终变得卧床不起；患者的语言变得混乱甚至语言能力完全丧失；不能独立地执行任务且需要护理等。因此，迫切需要增强患者的认知功能。许多研究显示阿茨海默症伴随着皮质区和海马区中烟碱型乙酰胆碱受体的减少。给予α7受体激动剂可以增强阿茨海默症患者的认知功能。α7受体激动剂可以提高正常和老龄动物的学习和记忆功能以及逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷等。人类α7nAChR是由五个α7单体组成的同源五聚体，其结构可分为三个区域：跨膜区、膜外的C端和N端区域。α7受体激动剂的结合位点位于膜外的两个相邻α7亚单位交界面(Brejc等，Nature，2001,411:269-276；Mazurov等，Curr.Med.Chem，2006,13:1567-1584)。最近的研究表明，处于临床或临床前研究的含有奎宁氨结构的α7受体激动剂在认知障碍方面展现出良好的改善作用，如EVP-6124、JN403、PHA54313以及RF3487等(Feuerbach等，Neuropharmacology，2009,56:254-263；Prickaerts等，Neuropharmacology，2012,62:1099-11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式(I)所示的三环杂芳香甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：

【技术特征摘要】
1.一种如通式(I)所示的三环杂芳香甲酰胺类的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：其中：式(I)中虚线表示单键，或者不存在；R选自下列基团：氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，或C2-6炔基；或者下列基团中的一种：这里，M1为CH或N；M2为CH2或O或S或NH；M3为CH或N；M4为N；M5为CH2或O或S或NH；RM1、RM2、RM3、RM4和RM5各自独立地选自氢，羟基，氰基，硝基，氨基，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C3-6环烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，二C1-3烷基胺基，C2-6烯基，C2-6炔基，或苯基；在化学结构合理的前提下，W1、W2、W3、W4为C、N、O、S中的任意一种。2.如权利要求1所述的化合物，为式(I’)所示的化合物：其中：R如权利要求1式(I)所定义。3.如权利要求1所述的化合物，为式(I”)所示的化合物：其中：R如权利要求1式(I)所定义。4.如权利要求1所述的化合物，为式(I”’)所示的化合物：其中：R如权利要求1式(I)所定义。5.如权利要求1所述的化合物，为式(I””)所示的化合物：其中：R如权利要求1式(I)所定义。6.如权利要求1所述的化合物，为式(I””’)所示的化合物：其中：R如权利要求1式(I)所定义。7.一种选自下列化合物的化合物，或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物：7-溴-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；N-(奎宁-3-基)萘[2,1-b]噻吩-2-甲酰胺；N-(奎宁-3-基)吡咯[2,1-a]异喹啉-2-甲酰胺；7-氟-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；7-异丁氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；7-丙炔氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；7-二氟甲氧基-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-a]喹啉-2-甲酰胺；7-(4-氟苯基)-N-(奎宁-3-基)吡咯[1,2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亮仁，王克威，杨洮乙，薛雨，李青，张桂森，
申请(专利权)人：北京大学，江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11