一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种甲酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学可接受的盐，其结构为

A formamide derivative and its application in antineoplastic agents

The invention discloses a formamide derivative type (I) and its pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物化学和药理学领域，涉及一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症的发病与危害世界卫生组织(WHO)预测21世纪恶性肿瘤将成为人类的“第一杀手”，故癌症控制已成为全球性的卫生战略重点。我国虽是发展中国家，但疾病谱已发生转变，中国已成为世界第一癌症大国，癌症不仅严重威胁着我国人民的生命与健康，而且给家庭、社会、国家造成了沉重的负担，干扰着我国经济建设和社会发展，是一个非常突出的社会公共卫生问题。而且，随着乡镇工业化、居住城市化、人口老龄化进程的加速、环境污染、不良生活习惯与不合理生活方式的普遍存在，多数癌症还将呈上升趋势，尤其是肺癌、肝癌、肠癌急剧上升，值得高度重视。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)相关激酶家族成员，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子有着密切的关系。它调节包括自体吞噬、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生(例如癌症等疾病)。因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点。本专利技术通过化学合成手段获得新型结构的甲酰胺类衍生物，并且通过药理实验确定此化合物的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型结构的甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)，其结构为其中，R1、R2、R3各自独立的选自H、OH或者CH3。进一步地，所述甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)所表示的一些具体的优选结构如下：本专利技术的另一目的在于提供一种甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)及其药学可接受的盐作为mTOR激酶抑制剂在预防和/或治疗疾病中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)及其药学可接受的盐在治疗癌症中的应用。进一步地，所述癌症为肝癌、肺癌、神经胶质瘤、胃癌、卵巢癌、乳腺癌。本专利技术的化合物可以以游离的形式，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。本文所用术语“药学上可接受的盐”是指这样一些从医学角度上判断可用的盐，当其与人类和低等动物的细胞组织相接触时，不会产生过度毒性，刺激性，及过敏反应等，并且当其用于治疗时，具有合理的利益/风险比。在本领域中，诸如胺，羧酸，膦酸，和某些类型的化合物等药学上可接受的盐的制备方法是众所周知的。本专利技术中化合物的盐可以在该化合物的分离和纯化中制成，也可以单独使本专利技术的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。药学上可接受的无毒的酸加成盐氨基与无机酸或有机酸所形成的氨基其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，过3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。本专利技术试验例部分采用mTOR蛋白酶的活性用检测试剂盒体外检测本专利技术化合物的mTOR激酶的抑制活性，并且用MTT法测定本专利技术化合物对肝癌、肺癌、神经胶质瘤、胃癌、卵巢癌、乳腺癌6种人癌细胞进行体外增殖实验证实本专利技术化合物具有抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供一种新型结构的甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)，其合成路线为：其中，R1、R2、R3各自独立的选自H、OH或者CH3。本专利技术的另一目的在于提供一种新型结构的甲酰胺类衍生物式(Ⅰ)的合成步骤为：1)以甲苯为溶剂，将合适当量的Pd(PPh3)4加入到含有2-氯-5-三氟甲基烟酸乙酯，2-呋喃基硼酸和无机碱的甲苯溶液中，于高温下加热2小时。经后处理得到2-(2-呋喃基)-5-三氟甲基烟酸乙酯；2)将PtO2加入到步骤1)得到的2-(2-呋喃基)-5-三氟甲基烟酸乙酯的EtOH溶液中，使用Parr摇动器在一定压力下氢化混合物1小时，然后经后续处理得到2-(2-呋喃基)-5-三氟甲基哌啶-3-羧酸乙酯；3)低温下，将草酰氯加入到溶解在CH2Cl2中的5-溴吡啶甲酰氯的溶液中，加入催化量的DMF，将反应在室温下搅拌2小时，然后加入合成步骤2)得到的2-(2-呋喃基)-5-三氟甲基哌啶-3-羧酸乙酯和Et3N，经后续处理纯化后，得到1-(5-溴吡啶酰基)-2-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酸乙酯；4)在0℃下用氢化铝锂溶液还原合成步骤3)得到的中间产物，再加入到在H2O中的CrO3的淤浆中，得甲酸类衍生物，然后再将其与取代的呋喃-2-胺和三乙胺的二氯甲烷溶液进行反应，缓慢加入1-正丙基磷酸酐T3P，并于室温下搅拌1.5小时，经后续处理纯化后，得到相应的甲酰胺衍生物；5)以PdNPs为催化剂，将合成步骤4)得到的甲酰胺衍生物与4-异喹啉基硼酸和碳酸钾在反应瓶中发生反应，将混合物在空气气氛下于60℃剧烈搅拌10分钟，经后续处理得到相对应的取代甲酰胺。进一步地，所述步骤1)中Pd(PPh3)4的物质的量范围可以是2-5mmol，优选2.6mmol。进一步地，所述步骤1)中的无机碱可以是氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸铯，氢氧化锂，优选碳酸钾。进一步地，所述步骤2)中Parr摇动器的压力范围为30-60psi，优选40-45psi。进一步地，所述步骤3)中的低温是指0-10℃，优选0℃。具体实施方式实施例1：2-(呋喃-2-基)-1-(5-(异喹啉-4-基)吡啶甲酰基)-N-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺的合成1-12-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)烟酸乙酯的合成将Pd(PPh3)4(3.0g，2.60mmol)加入到含有2-氯-5-三氟甲基烟酸乙酯(2.5g，9.86mmol)，2-呋喃基硼酸(2.10g，18.77mmol)和K2CO3(5.5g，39.80mmol)的甲苯(200mL)溶液中，并将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温后，将溶剂在减压下移除，加入30ml水搅拌5分钟。所得水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，通过硅藻土过滤，硅藻土塞用EtOAc洗涤，然后减压浓缩。通过自动快速色谱柱法(SiO2，10％至100％梯度的EtOAc-己烷)纯化残余物，真空50℃干燥，得到2-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)烟酸乙酯，2.56g，产率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,3H),4.29(t,2H),6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种甲酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学可接受的盐，，其中，R1、R2、R3各自独立的选自H、OH或者CH3。2.如权利要求1所述的甲酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学可接受的盐，其特征是，式（Ⅰ）选自：如权利要求1所述的甲酰胺类衍生物式（Ⅰ）及其药学可接受的盐作为mT...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉叶，
申请(专利权)人：张玉叶，
类型：发明
国别省市：山东,37