本发明专利技术公开了以下式(1)所述的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物(3’‑SGL与4’‑SGL)及药学上可接受的盐为活性成分的药物，及其在制备治疗中风疾病药物方面的应用，特别涉及一种木犀草素C环琥珀糖苷衍生物及药学上可接受的盐在制备治疗中风疾病药物方面的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术所提供的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物作为新的木犀草素糖苷衍生物水溶性高、毒性低在治疗中风疾病尤其是脑缺血疾病方面具有显著疗效，为治疗中风疾病提供了新的药物选择。
Luteolin C cyclic succinoglycoside derivatives and their application in the treatment of stroke diseases
The present invention discloses luteolin C cyclosuccinoside derivatives (3'SGL and 4'SGL) and pharmaceutically acceptable salts as active ingredients and their applications in the preparation of medicines for treating stroke, in particular to a luteolin C cyclosuccinoside derivative and pharmaceutically acceptable salts. The invention relates to an application for preparing medicine for treating apoplexy diseases, and belongs to the field of medicine technology. The luteolin C cyclosuccinoside derivative provided by the invention, as a new luteolin glycoside derivative, has high water solubility and low toxicity, and has remarkable curative effect in treating stroke diseases, especially cerebral ischemia diseases, and provides a new drug choice for treating stroke diseases.
【技术实现步骤摘要】
木犀草素C环琥珀糖苷衍生物及其制备治疗中风疾病药物的应用
本专利技术属于医药
，涉及一种木犀草素C环琥珀糖苷衍生物及药学上可接受的盐在制备心血管疾病药物方面的应用，特别涉及一种木犀草素C环琥珀酰糖苷衍生物及药学上可接受的盐在制备抗心肌缺血药物方面的应用。
技术介绍
黄酮类化合物(flavonoidscompounds)是植物次生代谢产物，广泛地存在于自然植物中，以游离态或与糖结合为苷的形式存在，不仅数量种类繁多，而且结构类型复杂多样，表现出多种多样的药理活性，能防治心脑血管系统的疾病和呼吸系统的疾病，具有抗炎抑菌、降血糖、抗氧化、抗辐射、抗癌、抗肿瘤以及增强免疫能力等药理作用。近年来，黄酮类化合物的研究进入了一个新的层次，随着对其构效关系的深入研究，发现了部分药理作用的作用机制，为其在医药、食品领域的应用提供了理论依据，加快了黄酮类化合物的开发利用。国外研究者在研究纳豆(大豆发酵食品)等功能食品时，发现了两种新型的黄酮7位琥珀糖苷衍生物(大豆苷元-7-O-琥珀酰糖苷，染料木素-7-O-琥珀酰糖苷)，这两种7位取代的异黄酮琥珀酰糖苷衍生物具有水溶性高(相比于苷元底物，水溶性提高100倍左右)、药理活性强的特点[FoodScienceandBiotechnology,2008,17(1):172-175；BiologicalandPharmaceuticalBulletin,1999,22(11):1193-1201]。后来研究者们又开发了微生物转化的方法，例如本研究团队之前开发的地衣芽孢杆菌ZSP01转化[Biotechnologyandappliedbiochemistry,2015,62(2):255-259]，及解淀粉芽孢杆菌FJ18转化[naturalproductresearch,DOI:10.1080/14786419.2018.1431633]，来实现黄酮类化合物7-O琥珀糖苷取代。然而，众多研究表明，黄酮A环C-7位氧糖苷键的形成对黄酮类化合物的抗氧化活性不利。因此开发新的黄酮其他位置取代(保留7位OH)的琥珀糖苷取代具有重要意义，例如将琥珀糖苷取代定位到木犀草素的C环3’或4’位，这样有望开发高活性、低毒的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物。目前，国际上尚未有关于黄酮类化合物C环3’位及4’位琥珀糖苷取代的报道。如何制备高效、低毒的木犀草素C环琥珀糖苷类药物是本专利技术的关键所在。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题提供一种木犀草素C环琥珀糖苷化合物(3’-SGL与4’-SGL)，及其在制备治疗中风疾病药物方面的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术的技术方案是：一种木犀草素C环琥珀糖苷化合物，所述的木犀草素C环琥珀糖苷化合物具有下式(1)所示的结构：为解决本专利技术的技术问题，本专利技术的另一技术方案是：一种治疗中风疾病药物，包括活性成分为式(1)所示的木犀草素C环琥珀糖苷化合物，以及药学上可接受的药用辅料。优选的，包括活性成分为为式(1)所示的木犀草素C环琥珀糖苷化合物或其盐，以及药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂。优选的，木犀草素C环琥珀糖苷盐指木犀草素C环琥珀糖苷与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、烷基或芳基磺酸形成的盐。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术的另一技术方案是：所述的木犀草素C环琥珀糖苷化合物在制备治疗中风疾病药物的用途，所述中风疾病包括脑缺血、脑梗、脑衰竭以及脑血栓。优选的，所述中风疾病为脑缺血。本专利技术所述式(1)化合物，由地衣芽孢杆菌WNJ02(保藏编号为CCTCCNO：M2018394)在非水相中制备木犀草素C环琥珀糖苷衍生物而得，反应化学式见下式：合成方法为：以木犀草素和糖基供体为原料，在地衣芽孢杆菌WNJ02的催化作用下，木犀草素3’位或4’酚羟基发生琥珀糖基化反应，形成木犀草素C环琥珀糖苷衍生物(3’-SGL与4’-SGL)。具体分为以下步骤：步骤(1)：将地衣芽孢杆菌WNJ02，进行常规培养、发酵，发酵液过滤获得湿菌体；步骤(2)：以木犀草素和糖基供体为原料，用磷酸缓冲溶液及非水相溶剂配制得到原料溶液；步骤(3)：将步骤(1)湿菌体或用载体固定化后的湿菌体加入到步骤(2)的溶液中进行催化反应。所述的磷酸缓冲溶液浓度为100～150mmol/L，pH为8.0。所述的原料溶液，其组分中，木犀草素的浓度为0.01～2g/L，糖基供体的溶液浓度为5～50g/L，非水相溶剂体积百分比为5～20％。所述的非水相溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的任意一种。所述的非水相溶剂为二甲基亚砜或乙醇。所述的糖基供体选自麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精中的任意一种。所述的糖基供体为蔗糖或葡萄糖。本专利技术所述木犀草素C环琥珀糖苷衍生物(3’-SGL与4’-SGL)作为新化合物，此前未有报道。本专利技术研究3’-SGL与4’-SGL对脑缺血再灌注大鼠的保护作用，以此来验证式(1)所述的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物(3’-SGL与4’-SGL)及药学上可接受的盐在制备治疗中风疾病药物方面的应用，尤其是在脑缺血疾病中的应用。方法为将28只雄性SD大鼠随机分为4组：空白组、模型组、A药、B药，每组7只。造模：右侧脑缺血再灌注模型的建立：10％水合氯醛按照3ml/kg剂量麻醉大鼠，鼠板固定大鼠，剪刀剪开颈部皮毛，钝性分离右颈部肌肉，分离右侧颈总动脉，持线钳持线提起颈总动脉近心端，接着用血管钳夹住颈总动脉近脑端，眼科剪在分离出的颈总动脉上开口，将栓线插入开口中，用细线将进入血管内的栓线系紧在血管上，拿掉近脑端的血管钳，将栓线沿着颈总动脉插入颈内动脉，再插入大脑中动脉，最后在颈总开口近心端结扎颈总动脉，2h后拔出栓线，在颈总开口近脑端结扎颈总动脉，缝合颈部皮毛，缺血再灌注模型建立完成。给药：缺血再灌注模型建立完成后，立即按照9mg/kg剂量进行大鼠尾静脉给药，模型组按照同等剂量注入生理盐水。神经评分：再灌注24h后进行大鼠神经行为评分，使用Bederson评分法，此评分是是国内外引用频率最高的神经功能评分标准。分为四个功能等级，无神经损伤症状为0分；悬尾实验不能完全伸展对侧前爪为1分；前肢抵抗对侧推力能力下降为2分；向对侧转圈为3分。TTC染色法计算脑梗死体积：神经评分结束后脱臼处死，取全脑置-20℃冰箱冷冻20min，用大鼠脑模具按照1mm标准切片，随后用TTC染色剂染色，放入37℃水浴锅避光加热30min。结果：空白组无神经损伤；模型组的神经评分相比于空白组提高；给予木犀草素-3’-O-琥珀酰葡糖苷(3’-SGL)和木犀草素-4’-O-琥珀酰葡糖苷(3’-SGL)后，神经损伤降低(4’-SGL与3’-SGL效果相当，其中4’-SGL略优于3’-SGL)。空白组大鼠脑切片未出现梗死灶，切片呈现均匀红色。模型组与给药组大鼠脑切片均出现不同大小的白色梗死灶，经体积计算，给药组大鼠梗死体积明显低于模型组梗死体积(p<0.01)，但梗死灶仍然存在。木犀草素C环琥珀糖苷衍生物对脑缺血再灌注大鼠具有显著、低毒的保护作用。有益效果：1.本专利技术提供了一种新化合物即式(1)所述的木犀草素C环琥珀糖苷；2.本专利技术所提供的木本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种木犀草素C环琥珀糖苷衍生物，其特征在于，所述的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物具有下式(1)所示的结构：
【技术特征摘要】
1.一种木犀草素C环琥珀糖苷衍生物，其特征在于，所述的木犀草素C环琥珀糖苷衍生物具有下式(1)所示的结构：2.一种根据权利要求1所述的治疗中风疾病药物，其特征在于，包括活性成分为式(1)所示的C环琥珀酰木犀草苷，以及药学上可接受的药用辅料。3.根据权利要求2所述的治疗中风疾病药物，其特征在于，包括活性成分为式(1)所示的木犀草素C环琥珀酰葡糖苷或其盐，以及药学上可接受的药用辅料组合制成临床适用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂。4.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：张森，段金廒，黄志恒，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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