一种阿折地平杂质及其制备方法技术

本发明专利技术属于阿折地平杂质制备领域，公开了一种阿折地平杂质及其制备方法。该方法以阿折地平关键中间体为原料，通过有机铵盐和有机铝试剂氨解，得到丙二酰脒盐，再与阿折地平关键中间体发生Hantzsch缩合，定向合成得到纯度高的阿折地平氨解杂质。本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和、简单易操作，目标产物容易分离、产物收率和纯度较高；制备得到的阿折地平杂质明确后能够准确反应其在原料药中的准确含量，同时该已知杂质可以定向合成杂质对照品，可以以外标法等计算出杂质在原料药中的准确含量，对控制原料药的纯度有积极意义。

An amidipine impurity and its preparation method

The invention belongs to the preparation field of azepidine impurities, and discloses an azepidine impurity and a preparation method thereof. In this method, azepidine with high purity was synthesized from azepidine key intermediate by ammonolysis with organic ammonium salt and organic aluminum reagent, and then Hantzsch condensation with azepidine key intermediate. The preparation method provided by the invention has mild reaction conditions, simple operation, easy separation of the target product, high yield and purity of the product; the prepared azepidine impurity can accurately reflect its accurate content in the raw material after being clear, and the known impurity can be directionally synthesized impurity reference substance, and can be used for external standard method. The accurate content of impurities in the raw material is calculated, which is of positive significance for controlling the purity of the raw material.

【技术实现步骤摘要】
一种阿折地平杂质及其制备方法
本专利技术涉及一种阿折地平杂质及其制备方法。
技术介绍
阿折地平(Azelnidipine)，化学名称为2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-(1-二苯甲基-3-氮杂环酯)-5-异丙酯，结构如式(Ⅱ)所示，阿折地平是日本三共株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，已于2003年在日本首次上市，商品名为Calblock，有8mg、16mg二个规格片剂，用于治疗原发性高血压，口服阿折地平一日一次能够平稳、24小时地控制血压，增加心脏输出量，对心率的影响甚微，不引起反射性心动过速，在长期用药后能够略微降低心率，而其它二氢吡啶类的钙拮抗剂则无此作用。因此，阿折地平特别适用于有潜在的心脏缺血的高血压患者的长期治疗。目前阿折地平的制备方法大多是根据日本三共株式会社和日本宇部兴产株式会社在我国申请的专利(ZL1987107150)路线改进，合成路线如下：该制备方法中，SMA和SMB是合成阿折地平的关键中间体。间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯通过Knoevenagel反应制备得到SMA，该反应条件温和，副反应少，不易产生过多杂质。SMB的制备是SMC的氰基脒化反应制备，条件较为苛刻，使用了氯化氢、氨气等反应物，而且对温度要求较为严格，因此该脒化反应易产生较多杂质。其中SMB在乙酸铵分解出的氨气存在条件下容易发生亲核加成-消除反应，SMB的酯基被氨解，形成SMB中的一个杂质即丙二酰脒，其过程如下：丙二酰脒在紫外下吸收弱，与SMB的最大吸收波长不一致，在SMB中确定其准确含量难度较大。而且中间体SMB不稳定，对水、高温敏感，因此在实际阿折地平制备过程中不会对SMB进行精制，专利技术人发现在阿折地平合成过程中丙二酰脒也会以乙酸盐的形式进入后续步骤，得到一个如式(Ⅰ)所示的氨解杂质，合成高纯度的该氨解杂质，确定其在阿折地平中的准确含量，对提高阿折地平原料药质量具有重要意义。但是由于氨气的碱性弱，以氨气直接氨解阿折地平制备该化合物，难以得到氨解杂质；若提高反应温度或者更换强的氨解试剂，阿折地平结构中两个酯基均有被氨解可能性，导致收率低、副反应多且目标产物较难分离。因此，现有技术中很难得到收率高、副反应少及目标产物容易分离的如式(Ⅰ)所示的氨解杂质。目前除日本药典外其余各国药典均未收录阿折地平，日本药典JP17虽然对阿折地平标准进行了收录，但是对于阿折地平的已知杂质却没有说明；在目前的原料药有关物质检测中，未知杂质在HPLC中含量多以面积归一化法计算，不能准确反应其在原料药中的准确含量；若知晓杂质的准确结构，可以定向合成杂质对照品，以外标法等计算出杂质在原料药中的准确含量，对控制原料药的纯度有积极意义。因此，提供一种条件温和、收率高以及目标产物容易分离的式(Ⅰ)所示的氨解杂质的制备方法，具有重要意义。
技术实现思路
为了解决现有技术中的阿折地平杂质未知、该未知杂质直接氨解的制备方法收率低、副反应多且目标产物较难分离问题，本专利技术提供了一种阿折地平杂质以及该杂质的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供了一种阿折地平杂质，所述阿折地平杂质具有式(Ⅰ)所示结构：该结构的阿折地平未收录到各国药典中，现有技术中也没有对该阿折地平杂质进行说明，该杂质明确后能够准确反应其在原料药中的准确含量，同时该已知杂质可以定向合成杂质对照品，可以以外标法等计算出杂质在原料药中的准确含量，对控制原料药的纯度有积极意义。本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示的阿折地平的制备方法，包括以下步骤：(2.1)将化合物1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)溶于水中，搅拌下加入无机碱水溶液中和，调节pH值至碱性，以甲苯萃取水相，得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，干燥甲苯相；其中，作为优选，无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。作为优选，调节pH范围为9～14，更优选地，pH范围为9～11。作为优选，干燥甲苯相的方式是采用干燥剂干燥，干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛一种或几种。(2.2)干燥后的甲苯相中加入氨解试剂无机铵盐，然后滴加有机铝试剂的甲苯溶液，反应得到化合物丙二酰脒盐；该步骤反应条件为40～60℃下反应16～24h，更优选地，反应条件50～55℃下反应21～23小时。反应完毕后，将析出固体过滤、甲苯洗涤，最后真空干燥，得到化合物丙二酰脒盐；真空干燥的温度为40～60℃。所述的无机铵盐选自为氯化铵、乙酸铵、甲酸铵或硫酸氢铵；1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)与无机铵盐的摩尔比为1:2～4。所述的有机铝试剂为三甲基铝甲苯溶液或三乙基铝甲苯溶液；1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)与有机铝试剂的摩尔比为1:2～4。(2.3)在碱性环境下，丙二酰脒盐和2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(SMA)发生Hantzsch缩合反应，得到如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示结构的阿折地平氨解杂质。该步骤的反应条件45～65℃下反应7～10小时，更优选地，反应条件为60～65℃下反应8～9小时。作为优选，丙二酰脒盐和2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(SMA)在低级醇溶剂中进行的反应，低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。作为优选，碱性环境中含有甲醇钠或乙醇钠。本专利技术以阿折地平关键中间体为原料，通过无机铵盐和有机铝试剂氨解，得到丙二酰脒盐，再与阿折地平关键中间体发生Hantzsch缩合，定向合成得到纯度高的阿折地平氨解杂质。试验结果表明，本专利技术提供的制备方法目标产物的总收率约60％，HPLC分析产物纯度大于98.0％。由以上技术方案可知，本专利技术提供的制备方法反应条件温和、简单易操作，目标产物容易分离、产物收率和纯度较高；制备得到的打折地平杂质明确后能够准确反应其在原料药中的准确含量，同时该已知杂质可以定向合成杂质对照品，可以以外标法等计算出杂质在原料药中的准确含量，对控制原料药的纯度有积极意义。附图说明图1示实施例1中，阿折地平氨解杂质的HPLC图；其中，保留时间15.65min的峰4为阿折地平杂质，其余峰为杂质峰。具体实施方式本专利技术公开了一种阿折地平杂质及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术当中。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。为了使本领域技术人员能够更好的理解本专利技术，下面结合具体实施方式和附图对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1阿折地平杂质的制备方法将3.83g阿折地平中间体SMB以50ml水溶解，滴加饱和碳酸钾水溶液调节pH至9，以50ml甲苯萃取，分液后甲苯分别以无水硫酸镁和分子筛干燥一遍；将甲苯溶液加入到150ml反应瓶中，加入1.54g乙酸铵，冰浴下滴加2M的三乙基铝甲苯溶液10ml，滴加完毕升温至40℃，反应16小时。反应完毕，降温，过滤，少许甲苯洗涤滤饼，于40℃干燥，得到丙二酰脒乙酸盐1.54g，收率95.6％；将1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿折地平杂质，其特征在于，所述阿折地平杂质具有式(Ⅰ)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种阿折地平杂质，其特征在于，所述阿折地平杂质具有式(Ⅰ)所示结构：2.一种如权利要求1所述的阿折地平杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(2.1)将化合物1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)溶于水中，搅拌下加入无机碱水溶液中和，调节pH值至碱性，以甲苯萃取水相，得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，干燥甲苯相；(2.2)干燥后的甲苯相中加入氨解试剂无机铵盐，然后滴加有机铝试剂的甲苯溶液，反应得到化合物丙二酰脒盐；(2.3)在碱性环境下，丙二酰脒盐和2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(SMA)发生Hantzsch缩合反应，得到如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示结构的阿折地平氨解杂质。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；pH范围为9～14。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中采用干燥剂干燥甲苯相，干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕大为，李延顺，曹国锐，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：山东,37