聚乙二醇二醛衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种经改进的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的制备方法，所述制备方法通过使用聚乙二醇甲磺酸酯与二烷氧基‑1‑丙醇反应而制备的PEG‑二缩醛作为中间体，可以提供一种纯度和末端活性高的适合用作医药品原料的聚乙二醇二醛衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚乙二醇二醛衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种经改进的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的制备方法。
技术介绍
聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是一种具有强亲水性并能有与水分子有效形成氢键的聚合物。PEG在除水之外的各种有机溶剂中均具有优异的溶解性并且毒性很小，可以以各种方式应用于药物开发。例如，PEG可以与蛋白质和酶等适当地结合以降低药物毒性，并且可以增加不溶性药物的溶解度，从而可以调节其活性和半衰期以制备具有所需特性的PEG-药物复合物。为了将PEG与药物结合起来，使用了各种官能团被引入到PEG链末端羟基(OHgroup)中的PEG衍生物。举例来说，这种PEG衍生物可以是PEG-醛、PEG-乙醛、PEG-丙醛等，存在于这些衍生物末端的醛基可以选择性地与蛋白质的氨基末端反应。将这种反应性醛基引入PEG链末端的几种方法是已知的。美国专利第6465694号公开了一种使PEG末端与氧气在催化剂下反应以将PEG末端羟基氧化成醛基的方法。然而，使用这种氧化反应的方法存在PEG链可分解的问题。此外，当在PEG末端引入缩醛基团后通过水解和氧化反应制备醛基时，因为所使用的原料价格昂贵，故而难以商业化。美国专利第5252714号公开了一种用PEG与3-氯二乙基乙酰丙酸酯-醛进行反应后在酸性条件下水解来制备PEG-醛的方法。此外，美国专利第4002531号公开了一种将PEG引入药物的聚乙二醇化反应(PEGylation或pegylation)，就是使mPEG(甲氧基-PEG,methoxy-PEG)氧化后制备mPEG-乙醛，用其使胰蛋白酶聚乙二醇化后使用于药物递送系统。但是在这类氧化反应中，分解PEG链可能增加分布度，并使反应转化率降低到80％以下。本专利技术的专利技术者们研究了一种能够更安全有效地制备聚乙二醇二醛衍生物的方法，结果发现，当使用PEG-二缩醛作为中间体时，可以制备高纯度的聚乙二醇二醛衍生物，从而完成了本专利技术。[现有技术文献][专利文献]美国专利第6465694号(2002年10月15日)，一种聚乙二醇醛衍生物的制备方法(Methodforpreparationofpolyethyleneglycolaldehydederivatives)美国专利第5252714号(1993年10月12日)，一种聚乙二醇丙醛的制备和用途(Preparationanduseofpolyethyleneglycolpropionaldehyde)美国专利第4002531号(1977年1月11日)，用聚乙二醇修饰酶以及由此生产的产品(Modifyingenzymeswithpolyethyleneglycolandproductproducedthereby)
技术实现思路
技术课题因此，本专利技术的目的是提供一种安全有效地制备末端活性高的高纯度聚乙二醇二醛衍生物的方法。课题解决手段为了实现上述目的，本专利技术提供了一种制备以下列化学式4表示的聚乙二醇二醛衍生物的方法，包括：(1)用金属碱对下列化学式2的化合物进行活化处理后与下列化学式1的化合物进行聚乙二醇化反应，制备下列化学式3的化合物的步骤；以及(2)对下列化学式3的化合物进行酸处理的步骤。(化学式1)(化学式2)(化学式3)(化学式4)(所述化学式中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n是3至2000的整数)。专利技术的效果本专利技术涉及的制备方法所具备的优点在于，其不需要柱层析等分离过程(纯化过程)，故适合于大规模生产，并且可以提供纯度和末端活性高的适合用作药物原料的聚乙二醇二醛衍生物。实施专利技术的最佳模式本专利技术涉及的制备聚乙二醇二醛衍生物(以下称为“PEG-二醛”)的方法包括：(1)在溶剂中存在金属碱的情况下，对下列化学式2的化合物进行活化处理后与下列化学式1的化合物聚乙二醇化，制备下列化学式3的化合物的步骤；以及(2)在溶剂中对下列化学式3的化合物进行酸处理以制备下列化学式4的化合物的步骤。以下将对本专利技术的制备方法进行分步骤说明，具体如下：在所述步骤(1)中，如下列反应式1所示，将所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)活化后与所述化学式1的化合物(PEG-Ms)聚乙二醇化，制备所述化学式3的化合物(聚乙二醇二缩醛)。[反应式1](所述反应式1中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n是由3至2000的整数)。所述R1和R2的烷基是直链(linear)或支链(branched)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基、辛基或壬基,C1-C4为佳，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基更佳，乙基最佳。所述n与最终制备的聚乙二醇(PEG)的分子量直接相关，可以是由3-2000的整数。作为一个具体的例子，在步骤(1)中，在惰性气体中或在持续流入惰性气体的气体氛围中，将所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)加入溶剂，在添加金属碱后搅拌使其活化(activiation)，然后与所述化学式1的化合物(PEG-Ms)聚乙二醇化，可以制备呈溶液状态的所述化学式3的化合物(PEG-二缩醛)。所述步骤(1)的反应可以在(i)反应器内的气体被惰性气体置换的惰性气体氛围下进行，或者(ii)持续流入惰性气体以使反应器内气体持续置换的状态下进行。在所述(ii)的情况下，例如，惰性气体的流速可以是0.1至6.0L升/分，具体来说可以是0.5至4.0升/分，更具体来说可以是0.5至2.0升/分。这里，所述惰性气体可以是选自氮气、氩气和氦气组成的群组中的至少一种以上，使用氮气为佳。在所述步骤(1)的反应中使用的溶剂可以是选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环所组成的群组中的至少一种以上。另外，所述金属碱可以是金属醇盐、金属氢化物或它们的混合物。所述金属醇盐可以是选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、五氧化二钠、叔丁醇钾和五氧化二钾所组成的群组中的至少一种以上。所述金属氢化物可以是氢化钠。相对于1当量的所述化学式1的化合物(PEG-Ms)，所述金属碱的用量可以为1-10当量，3-7当量的用量为佳。作为所述化学式2的化合物(二烷氧基-1-丙醇)的一个具体例子，可以是二甲氧基-1-丙醇、二乙氧基-1-丙醇、二丙氧基-1-丙醇、二丁氧基-1-丙醇、二异丙氧基-1-丙醇等。相对于1当量的所述化学式1的化合物，所述化学式2的化合物的用量可以是2-30当量，5-15当量的用量为佳。所述步骤(1)的活化处理可以在20℃至90℃的温度下进行，35℃至80℃的温度下进行为佳。此外，所述步骤(1)中的聚乙二醇化(PEGylation)可以在0℃至90℃的温度下进行，在0℃至40℃的温度下进行为佳。尤其是，本步骤(1)的活化处理和聚乙二醇化对PEG-二醛的末端活性产生直接影响。所述“末端活性”是指在PEG-二醛的末端存在着一种具有活性的官能团醛基。在这种情况下，所述末端活性值越高就意味着存在于PEG末端的二醛量越高，100％的末端活性意味着CHO百分之百地结合于PEG的两个末端。在这种情况下，所述醛基可以选择性地在蛋白质或肽的氨基末端反应。鉴于这一点，术语“末端活性”可以解释为可引入PEG-二醛的聚乙二醇化程度。因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用下列化学式4表示的聚乙二醇二醛衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)用金属碱对下列化学式2的化合物进行活化处理，然后与化学式1的化合物进行聚乙二醇化，制备化学式3的化合物的步骤；以及(2)对所述化学式3的化合物进行酸处理的步骤；其中，化学式1为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.26 KR 10-2016-00232171.一种用下列化学式4表示的聚乙二醇二醛衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)用金属碱对下列化学式2的化合物进行活化处理，然后与化学式1的化合物进行聚乙二醇化，制备化学式3的化合物的步骤；以及(2)对所述化学式3的化合物进行酸处理的步骤；其中，化学式1为化学式2为化学式3为化学式4为所述化学式中，Ms是甲磺酰基，R1和R2彼此相同或不同，代表各自独立的(C1-C9)烷基，n由3至2000的整数。2.根据权利请求项1所述的制备方法，其特征在于，所述金属碱是选自金属醇盐和金属氢化物所组成的群组中的至少一种。3.根据权利请求项2所述的制备方法，其特征在于，所述金属醇盐是选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、五氧化二钠、叔丁醇钾和五氧化二钾中所组成的群组中至少一种。4.根据权利请求项2所述的制备方法，其特征在于，所述金属氢化物是氢化钠。5.根据权利请求项1所述的制备方法，其特征在于，所述活化处理在20℃至90℃的温度下进行。6.根据权利请求项1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇化在0℃至90℃的温度下进行。7.根据权利请求项1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)在惰性气体下或在惰性气体...

【专利技术属性】
技术研发人员：金柚琳，朴银娘，权俌成，曹荣范，朱埈皡，
申请(专利权)人：韩美精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR