取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途制造技术

本申请涉及新型(2‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途本申请涉及新型(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元和肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三大类，其中跨膜结构域的数量不同（2、4或6）。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称作K2P通道。在功能上，K2P通道以基本与时间和电压无关的方式介导K+背景电流，并且对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。特别感兴趣的是TASK（TWIK相关酸敏感K+通道）亚族的TASK-1（KCNK3或K2P3.1）和TASK-3（KCNK9或K2P9.1）。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中，“泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下被抑制并在碱性pH值下活化。TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。在脑、脊神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-1的相关表达。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。在脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球和肺的神经上皮细胞中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-3的相关表达。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中可发现较少表达。TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元（具有前包钦格复合体（prä-Bötzinger）复合体的腹侧呼吸组）中和在去甲肾上腺素能Locuscaeruleus中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能[Bayliss等人,PflugersArch.467,917-929(2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球（测量血液的pH、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的外周化学感受器）中。已显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应（呼吸率和呼气容积提高）[Trapp等人,J.Neurosci.28,8844-8850(2008)]。此外，在舌下神经（在保持上呼吸道通畅中具有重要作用的XII颅神经）的运动神经元中已发现TASK-1和TASK-3通道[Berg等人,J.Neurosci.24,6693-6702(2004)]。在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中，在纳摩尔范围内阻滞TASK-1通道的钾通道阻滞剂的鼻内给药导致抑制咽部呼吸道肌肉组织的塌陷，并导致上呼吸道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻内给药将上呼吸道中的机械感受器去极化，并经由负压反射的活化而导致上呼吸道的肌肉组织的活性增加，由此稳定上呼吸道和防止塌陷。经由上呼吸道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及打鼾非常重要[Wirth等人,Sleep36,699-708(2013)；Kiper等人,PflugersArch.467,1081-1090(2015)]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以上呼吸道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关的呼吸障碍。当吸气时，通过两个反向力的相互作用而确保上呼吸道的通畅。上呼吸道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它呼吸辅助肌的主动收缩在呼吸道中生成负压，因此构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性极大取决于上呼吸道的扩张肌的协调和收缩性质。颏舌肌在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上，颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配，其驱动舌头向前和向下，由此增宽咽部呼吸道[Verse等人,Somnologie3,14-20(1999)]。上呼吸道的扩张肌的张拉尤其借助鼻-咽喉-空间中的机械感受器/牵张感受器调节[Bouillette等人,J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46,772-779(1979)]。在睡眠中具有严重睡眠呼吸暂停的患者中，通过上呼吸道的局部麻醉，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低[Berry等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.156,127-132(1997)]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者由于心血管疾病，如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率[Vrints等人,ActaClin.Belg.68,169-178(2013)]。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损或呼吸调节受损，出现呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止，即在这些发作过程中没有呼吸活动；包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上呼吸道的阻塞。在原发性打鼾的情况下，同样没有上呼吸道的阻塞。但是，由于上呼吸道收缩，吸入和呼出的空气的流速提高。这与放松的肌肉组织组合着造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。阻塞性打鼾（上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征）由在睡眠过程中上呼吸道的反复部分阻塞造成。这造成提高的呼吸道阻力并因此造成呼吸功提高与胸内压显著波动。在吸气过程中，负胸内压的发展可达到与由于在阻塞性睡眠呼吸暂停过程中的完全呼吸道阻塞而遇到的那些类似的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学后果与阻塞性睡眠呼吸暂停相当。如同在阻塞性睡眠呼吸暂停中，推测发病机理是在睡眠时的吸气过程中咽扩张肌的反射机制受损。阻塞性打鼾经常是阻塞性睡眠呼吸暂停的初级阶段[Hollandt等人,HNO48,628-634(2000)]。此外，TASK通道也看起来在神经元的细胞凋亡中发挥作用。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱发的自身免疫性脑脊髓炎的动物模型，多发性硬化的动物模型中，TASK-1敲除小鼠表现出降低的神经元变性。通过防止神经元细胞凋亡，TASK通道的抑制看起来起到神经保护作用，并因此对于治疗神经退行性疾病而言可能是令人感兴趣的[Bittner等人,Brain132,2501-2516(2009)]。此外，已经描述了T淋巴细胞表达TASK-1和TASK-3通道，并且这些通道的抑制导致在刺激T淋巴细胞后的细胞因子生成和增殖降低。T淋巴细胞上的TASK通道的选择性抑制改善在多发性硬化的动物模型中的病程。TASK通道的阻滞因此对自身免疫疾病的治疗也是重要的[Meuth等人,J.Biol.Chem.283,14559-14579(2008)]。TASK-1和TASK-3也在心脏中表达[Rinné等人,J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 EP 15199268.21.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物其中R1代表卤素、氰基或(C1-C4)-烷基，且R2代表(C4-C6)-环烷基，其中环CH2基团可被-O-替代或R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基，其中*标示与相邻羰基的键且R3代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代，R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，R5代表氢、氟、氯、溴或甲基且R6代表氢或(C1-C3)-烷氧基，其可被氟最多三取代，或R2代表-OR7或-NR8R9基团，其中R7和R8分别代表(C1-C4)-烷基、(C4-C6)-环烷基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基，其中(C1-C4)-烷基可被氟最多三取代，且其中苯基以及苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代，且R9是氢或甲基，或R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环或式(d)的四氢异喹啉环，其中**标示与羰基的键。2.如权利要求1中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氯、溴或异丙基，且R2代表环丁基、环戊基或环己基或R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基，其中*标示与相邻羰基的键且R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，R4代表氢或氟，R5代表氢、氟、氯或甲基且R6代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基，或R2代表-OR7或-NR8R9基团，其中R7代表异丙基、异丁基、叔丁基、环戊基、苯基或苄基，其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代，R8代表苯基、苄基或1-苯基乙基，其中苯基以及苄基和1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代，且R9是氢或甲基，或R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环，其中**标示与羰基的键。3.如权利要求1或2中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氯、溴或异丙基，且R2代表环丁基或环戊基，或R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基，其中*标示与相邻羰基的键且R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基，R4代表氢或氟，R5代表氢、氟或甲基且R6代表甲氧基，或R2代表-OR7或-NR8R9基团，其中R7代表异丙基、环戊基、苯基或苄基，其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代，R8代表苯基或1-苯基乙基，其中苯基以及1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代，且R9是氢，或R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环，其中**标示与羰基的键。4.如权利要求1、2或3中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氯或异丙基，且R2代表式(b)的吡啶基，其中*标示与相邻羰基的键，R5代表氢、氟或甲基且R6代...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德尔贝克，M哈恩，T米勒，H梅尔，K卢斯蒂希，J莫西希，L托施，U阿尔巴斯，D格林，B罗森施泰因，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE