用EZH2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法技术

本披露提供一种在有需要的受试者中治疗成神经管细胞瘤的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。在此方法的优选实施例中，该受试者是儿科受试者，并且该EZH2抑制剂是Tazemetostat。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用EZH2抑制剂治疗成神经管细胞瘤的方法相关专利申请的交叉引用本申请要求于2015年10月6日提交的美国临时申请号62/238,074和2016年2月24日提交的美国临时申请号62/299,312的优先权权益，将其各自的内容通过引用以其全文结合在此。
本披露涉及小分子疗法、癌症、和治疗罕见癌症类型的方法的领域。
技术介绍
对于有效治疗由导致EZH2依赖性肿瘤发生的SWI/SNF染色质重塑复合物亚基的遗传改变或功能损失所引起的某些癌症，存在长期仍未满足的需要。
技术实现思路
本披露提供一种在有需要的受试者中治疗成神经管细胞瘤的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。本披露治疗成神经管细胞瘤的方法可包括预防和/或抑制成神经管细胞瘤细胞的增殖。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含(化合物A或tazemetostat)、或其药学上可接受的盐。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含或其药学上可接受的盐。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本披露方法的某些实施例中，EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。本披露的EZH2抑制剂可口服给予。例如，EZH2抑制剂可被配制为口服片剂或混悬剂。可将本披露的EZH2抑制剂配制成通过任何途径给予至脑脊髓液(CSF)。给予至CSF的示例性途径包括但不限于脊柱内、颅内、鞘内或鼻内途径。在本披露方法的某些实施例(包括但不限于其中EZH2抑制剂被配制为口服片剂的那些实施例)中，本披露的EZH2抑制剂可以10mg/kg/天与1600mg/kg/天之间的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以约100、200、400、800、或1600mg的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以约800mg的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可每天一次或两次(BID)给药。例如，本披露的EZH2抑制剂可以10mg/kg/天与1600mg/kg/天之间的剂量BID给药。本披露的EZH2抑制剂可以800mg的剂量BID给药。在本披露方法的某些实施例(包括但不限于其中EZH2抑制剂被配制为口服混悬剂和/或经配制以通过任何途径给予至CSF的那些实施例)中，本披露的EZH2抑制剂可以EZH2抑制剂的稳态血浆和/或CSF浓度(AUCSS)曲线下面积(AUC)值之间的50％、60％、70％、80％、90％、或任何百分比的剂量给药，其中AUCSS在将EZH2抑制剂以10mg/kg/天与1600mg/kg/天之间的剂量BID给予成年受试者后确定。在本披露方法的某些实施例(包括但不限于其中EZH2抑制剂被配制为口服混悬剂和/或经配制以通过任何途径给予至CSF的那些实施例)中，本披露的EZH2抑制剂可以230mg/m2与600mg/m2之间(包括端值在内)的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以300mg/m2与600mg/m2之间的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以230mg/m2与305mg/m2之间(包括端值在内)的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以240mg/m2的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可以300mg/m2的剂量给药。本披露的EZH2抑制剂可每天一次或两次(BID)给药。例如，本披露的EZH2抑制剂可以230mg/m2与600mg/m2之间(包括端值在内)的剂量BID给药。例如，本披露的EZH2抑制剂可在向成人受试者每天两次给药1600mg后以稳态时(ACUSS)曲线下面积(AUC)的约60％的剂量给药。因此，在向成人受试者每天两次给药1600mg后以稳态时(ACUSS)曲线下面积(AUC)的约60％的剂量给药的本披露EZH2抑制剂以每天约600mg/m2或每天至少600mg/m2的剂量给药。在此实例的某些方面，用EZH2抑制剂治疗的受试者是儿科受试者。例如，本披露的EZH2抑制剂可在向成人受试者每天两次给药800mg后以稳态时(ACUSS)曲线下面积(AUC)的约80％的剂量给药。因此，在向成人受试者每天两次给药800mg后以稳态时(ACUSS)曲线下面积(AUC)的约80％的剂量给药的本披露EZH2抑制剂以每天约390mg/m2或每天至少390mg/m2的剂量给药。在此实例的某些方面，用EZH2抑制剂治疗的受试者是儿科受试者。本披露的受试者可以是儿科受试者。例如，本披露的儿科受试者可在6个月与21岁之间，包括端值在内。本披露的儿科受试者可在1岁与18岁之间，包括端值在内。本披露的儿科受试者可以是10岁或更小。本披露的儿科受试者可以是5岁或更小。本披露的儿科受试者可在6个月与1岁之间，包括端值在内。本披露提供了一种在有需要的受试者中治疗成神经管细胞瘤的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的tazemetostat，其中治疗有效量是至少300mg/m2每天两次(BID)，并且其中受试者在6个月与21岁之间，包括端值在内。附图说明图1A和1B是具有野生型(RD和SJCRH30)和突变体SNF5的细胞系的一系列蛋白质印迹分析。图2A-2E是确立SNF5突变细胞系A204(C)、G401(D)和G402(E)与野生型细胞系RD(A)和SJCRH30(B)相比选择性响应于EZH2化合物(化合物D)的一系列图。图3A-3D是示出G401SNF突变细胞系与野生型细胞RD相比在软琼脂中7天后响应于化合物D的一系列条形图。A示出细胞系RD(5,000个细胞/孔)。B示出G401细胞(5,000个细胞/孔)。C示出2D生长中的G401细胞。D示出G401细胞(10,000个细胞/孔)。图4A-4D是示出G401SNF5突变细胞系在体外对化合物A敏感的四个图。用指定浓度的化合物A预处理野生型细胞系SJCRH30(A)和RD(C)以及SNF5突变细胞系G401(B)和A204(D)7天，并且在第0天重新接种。通过发光细胞活力分析确定细胞活力。图5A-5E是示出用化合物A治疗的G401异种移植物(恶性横纹肌样瘤模型)中的耐久消退的一系列图。(A)以指定剂量由化合物A诱导的肿瘤消退。(B)以指定剂量由每日两次给予化合物A诱导的肿瘤消退。数据表示平均值±SEM(n＝8)。第28天停止化合物给药。(C)第21天从小鼠平行群组中收集的G401异种移植肿瘤组织中的EZH2靶抑制。每个点示出H3K27Me3与总H3的比率。水平线表示组平均值。BLLQ＝低于量化的下限。(D、E)来自载体(vehicle)处理(D)和化合物A处理(E)(以125mg/kg)的小鼠的肿瘤样品的肿瘤组蛋白甲基化的免疫组织化学染色。图6是示出在SCLC细胞系中识别的ATRX突变的位置的图。图7A是示出用化合物D体外治疗LNCAP前列腺癌细胞显示剂量依赖性细胞生长抑制的图。图7B是示出化合物D在第11天和第14天对于WSU-DLCL2和LNCAP细胞的IC50值的图。图8A-8C是确立ATRX突变SCLC系NCI-H446(A)、SW127本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗成神经管细胞瘤的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/238,074;2016.02.24 US 62/299,3121.一种在有需要的受试者中治疗成神经管细胞瘤的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含(tazemetostat)、或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。4.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。6.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。7.如权利要求1所述的方法，其中该EZH2抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂是口服给予的。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂被配制为口服片剂。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂以10mg/kg/天与1600mg/kg/天之间的剂量给予。11.如权利要求10所述的方法，其中该EZH2抑制剂以约100mg、200mg、400mg、800mg、或1600mg的剂量给予。12.如权利要求11所述的方法，其中该EZH2抑制剂以约800mg的剂量给予。13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂被配制为口服混悬剂。14.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂被配制用于给予至脑脊髓液(CSF)。15.如权利要求14所述的方法，其中该EZH2抑制剂通过脊柱内、颅内、鞘内或鼻内途径给予至脑脊髓液。16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂以230mg/m2与600mg/m2之间、包括端值在内的剂量每天两次(BID)给予。17.如权利要求16所述的方法，其中该EZH2抑制剂以230mg/m2与305mg/m2之间...

【专利技术属性】
技术研发人员：海克·凯尔哈克，奈杰尔·J·沃特斯，拉杰夫·韦伯哈克，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，科罗拉多大学董事会法人团体，
类型：发明
国别省市：美国,US