DOTA合成制造技术

本发明专利技术提供了制备可用于体内治疗和诊断应用的化合物的方法。特别是，本发明专利技术提供了合成1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)的方法并还提供了制备DOTA的金属螯合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DOTA合成专利技术
本专利技术涉及磁共振成像(MRI)领域并涉及可用于对比增强MRI的化合物的合成。特别地，本专利技术提供了合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其金属螯合物的方法。相关技术描述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)是具有下列结构的由中心12元四氮杂环组成的有机化合物：。DOTA用作络合剂，尤其用于镧系元素离子，其络合物具有作为癌症治疗和体内成像和诊断的医学应用。当DOTA用作癌症疗法的一部分时，它通常用作放射性同位素90Y3+的螯合剂。DOTA也可以通过四个羧基中的一个的连接作为酰胺与单克隆抗体缀合。剩余的三个羧酸根阴离子与钇离子结合。经修饰的抗体在肿瘤细胞中积累，浓集了90Y的放射活性效应。包含该模块的药物被赋予以“tetraxetan”结尾的国际非专有名称(InternationalNonproprietaryName)。DOTA还与产生对比的顺磁性金属离子且尤其是为镧系元素离子的那些形成特别稳定的螯合物。钆-DOTA螯合物(Dotarem®)是一种市售可得的MRI试剂。DOTA的合成已在文献中深入描述，并且存在若干合成策略(例如，如Desreux1980InorganicChemistry；19(5)：1319-1324和Delgado1982Talanta；29(10)：815-822中所述)。最常见的DOTA合成开始于使用卤代乙酸和无机碱进行cyclen的烷基化。在cyclen的烷基化以产生DOTA中，氯乙酸是最常见的烷基化剂，氢氧化钠是最常见的碱：。由该反应得到的DOTA被有机杂质和无机盐污染，因此需要纯化以用于制造药用造影剂。存在于粗DOTA中的最常见的无机盐是氯化钠。纯化通常通过在非常低的pH下使反应混合物结晶来进行，以得到具有降低的杂质水平的DOTA。非常低的pH使得得到的DOTA具有非常低的钠水平。通常通过用离子交换树脂纯化除去氯化物杂质。EP0998466B1(Bracco)描述了DOTA合成方法，包括以下步骤：1)由2a,4a,6a,8a-十氢四氮杂环戊烯[fg]苊烯(acenaphthylene)合成DOTA；2)在pH2下通过结晶来纯化；3)通过柱纯化(PVP)来纯化。WO2013076743(Biophore)描述了一种DOTA合成方法，由以下组成：1)通过在pH<0.75下从水性溶剂结晶来纯化DOTA；2)通过用阴离子离子交换树脂处理来纯化；3)通过加入有机溶剂来从水溶液沉淀。由于结晶步骤所需的pH值极低，上述方法对于DOTA的工业生产的用途有限，这需要专门的制造设备。在结晶过程中已经使用稍高的pH值，但仍然低于pH3。然而，如此得到的DOTA被显著量的钠和氯离子污染，随后需要用离子交换树脂进行纯化。已经描述了解决这个问题的一些尝试。在WO2014114664(AGFA)中，教导了DOTA合成方法，由以下组成：1)在pH>10下使用卤代乙酸通过市售可得的cyclen的烷基化合成DOTA；2)通过酸化至pH<3、加热/冷却并加入有机溶剂结晶来纯化；3)通过吸附到阳离子树脂上并且然后用挥发性碱溶液解吸DOTA来纯化步骤2)中得到的材料；4)通过吸附到阴离子树脂上并且然后首先用稀有机挥发性酸洗涤，然后通过用浓挥发性酸洗涤来解吸DOTA来纯化步骤3)中得到的材料；5)通过用水和低沸点水混溶性有机溶剂重复浓缩来纯化步骤4)中得到的材料；6)任选地沉淀和过滤5)中得到的材料。上述方法对于DOTA的工业生产具有有限的用途，因为：(i)结晶步骤需要低pH，和(ii)在随后的纯化步骤中需要大量的离子交换树脂。虽然结晶和离子交换处理是DOTA纯化的最常用方法，但纳滤也被认为是去除杂质的手段。WO2014055504(Mallinckrodt)描述了一种DOTA合成方法，由以下组成：1)由取代的氮丙啶合成DOTA；2)通过纳滤纯化；3)通过在1-4的pH下从水性溶剂中结晶来纯化。该方法提出了基于纳滤和结晶的纯化策略，可能以组合方式。然而，没有实例证明DOTA纯化步骤与上文描述的其他方法相比如何有效或成功。因此，仍然需要利用适用于工业制造的技术和设备从粗DOTA反应混合物中除去有机和无机杂质的改进方法。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了一种合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：(a)使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的碱反应；(b)使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶在pH>3且<3.5下进行；(c)使用膜过滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液；(d)使步骤(c)中得到的经过滤溶液结晶。在第二方面，本专利技术提供了制备式(I)或式(II)的金属-DOTA螯合物的方法：其中所述方法包括用金属阳离子Mn+处理根据本专利技术的第一方面的方法得到的产物，其中n+为2或3，由选自金属氧化物、金属碳酸盐和弱螯合物的金属离子源提供并且其中所述金属阳离子选自Gd、Eu、Tb、Dy、Sm、Lu、La、In、Ga、Re、Ru、Fe、Cu、Zn、Ni、Co、Cr、V、Ti、Sc、Zr、Nb、Mo、Rh、Pd、Ag、Cd、Sn、Hf、Ta、W、Os、Ir、Pt、Au和Y，并且其中M2+配位可以与羧基部分中的任两个发生。在第三方面，本专利技术提供了一种制备钆特酸葡甲胺(gadoteratemeglumine)的方法，包括：(i)将Gd2O3加入到根据本专利技术第一方面的方法得到的产物中；(ii)将葡甲胺加入到步骤(i)中得到的络合物DOTA-Gd中。本专利技术的方法特别适用于工业制造足够纯度的DOTA，以用于MRI造影剂的药物生产。通过本专利技术方法得到的DOTA的特征在于非常低水平的有机和无机杂质。优选实施方案的详细描述为了更清楚和简明地描述和指出要求保护的专利技术的主题，下面提供了在整个说明书和权利要求中使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何示例应被视为非限制性实例。术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，并且暗示该试剂或组合物必须具有列出的基本特征或组分，但是可以另外存在其他特征或组分。术语“包含”包括作为优选子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”意味着该组合物具有列出的组分而不存在其他特征或组分。本文所用的术语“反应”是指在cyclen与卤代乙酸之间形成DOTA的合成反应。反应产物是包含DOTA和各种杂质的粗反应混合物。本文使用的术语“碱”是指从任何质子供体接受质子和/或包含完全或部分可置换的OH-离子的物质。术语“结晶”是指通过冷却进料流或加入降低所需产物的溶解度以使其形成晶体的沉淀剂而将产物与液体进料流分离的纯化方法。术语“过滤”是指通过插入仅流体可以通过的介质从流体(液体或气体)分离固体的纯化方法。通过的流体称为滤液。术语“膜过滤”是指一种过滤方法，其通过渗透通过不同孔径的膜将混合物的组分与混合物的其余部分分离。在本专利技术方法的一个实施方案中，所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：(a) 使1,4,7,10‑四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的碱反应；(b) 使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶在pH> 3且

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 GB 1522412.41.一种合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：(a)使1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与卤代乙酸和过量的碱反应；(b)使步骤(a)中得到的反应混合物结晶，其中所述结晶在pH>3且<3.5下进行；(c)使用膜过滤过滤步骤(b)的结晶产物的水溶液；(d)使步骤(c)中得到的经过滤溶液结晶。2.如权利要求1中所定义的方法，其中所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。3.如权利要求1或权利要求2中所定义的方法，其中所述卤代乙酸是氯乙酸。4.如权利要求1-3中任一项中所定义的方法，其中所述卤代乙酸是所述卤代乙酸的盐。5.如权利要求1-4中任一项中所定义的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。6.如权利要求1-5中任一项中所定义的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。7.如权利要求1-6中任一项中所定义的方法，其中所述碱是NaOH或KOH。8.如权利要求1-7中任一项中所定义的方法，其中所述碱是NaOH。9.如权利要求1-5中任一项中所定义的方法，其中所述碱是KOH。10.如权利要求1-9中任一项中所定义的方法，其中步骤(a)在pH9.0-12.5下进行。11.如权利要求1-10中任一项中所定义的方法，其中步骤(a)在pH9.5-12.0下进行。12.如权利要求1-11中任一项中所定义的方法，其中步骤(a)在pH10.0-11.5下进行。13.如权利要求1-12中任一项中所定义的方法，其中步骤(a)在pH10.5-11.5下进行。14.如权利要求1-13中任一项中所定义的方法，其中步骤(a)在约11的pH下进行。15.如权利要求1-14中任一项中所定义的方法，其中步骤(b)中的pH通过加入选自HCl、H2SO4、HNO3、HBr、HClO4和HI的酸来调节。16.如权利要求1-15中任一项中所定义的方法，其中步骤(b)中的pH通过加入HCl来调节。17.如权利要求1-16中任一项中所定义的方法，其中步骤(b)包括向从步骤(a)得到的反应混合物中加入有机溶剂。18.如权利要求17中所定义的方法，其中所述有机溶剂是乙醇、异丙醇或甲醇。19.如权利要求1-18中任一项中所定义的方法，其中所述过滤步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR梅杰，AW阿拜，K胡赛因，S尼尔森，Mj塔宁，JA豪甘，I高塞梅尔，N埃内斯，S苏米哈尔，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO