编码抗TCR复合体抗体或片段的B组腺病毒制造技术

本公开涉及一种复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其选自由Ad11和艾纳德诺(enadenotucirev)组成的组，其中所述病毒编码用于在癌细胞表面上表达的抗体或其结合片段，其中所述抗体或结合片段对T细胞受体复合体(TCR)中的CD3蛋白质具有特异性，其中所述病毒不编码B7蛋白质或其活性片段；包含所述病毒载体或病毒的医药组合物；和前述中的任一种用于治疗、尤其用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】编码抗TCR复合体抗体或片段的B组腺病毒
本公开涉及一种包含转基因的衍生自EnAd或Ad11的溶瘤病毒，所述转基因编码至少一种对T细胞受体复合体(TCR)中的CD3具有特异性、尤其用于在癌细胞表面上表达的促效抗体或其结合片段；包含所述溶瘤病毒的组合物；和所述病毒和组合物用于治疗癌症的用途。本申请要求GB1522334.0、GB1607463.5、GB1617207.4和GB1617206.6的优先权，其各自整体并入本申请中。
技术介绍
就患者和其关切者的困难和痛苦而言，并且就治疗、照看和支持患者的的高财务费用而言，癌症对社会来说仍为巨大社会负担。现在认为健康个体的免疫系统按常规会清除癌细胞。然而，在患有癌症的那些患者中，与这一清除作用有关的防御机制中的一种或多种会下调或关闭。当前已知肿瘤会改变其微环境以使所述微环境容许其生长。这通过肿瘤释放细胞外信号来进行，所述细胞外信号例如会促进肿瘤血管生成和/或诱导局部免疫抑制或免疫耐受。T细胞上的T细胞受体复合体(TCR)识别特定抗原，特别是当所述抗原呈细胞表面上以主要组织相容(MHC)分子呈递的肽形式时。T细胞受体复合体(TCR)包含α和β或γ和δ链的抗原结合异二聚体，以及免疫球蛋白家族蛋白质CD3ε、δ、γ和ξ链。表面CD3ε、δ和γ链在TCR复合体组装和稳定的表面表达方面起重要作用。ξ链同二聚体几乎完全存在于细胞内且当TCR复合体与细胞表面上的抗原-MHC复合体在生理学上交联或通过药理学模式交联时，充当复合体的关键信号传导分子，例如针对TCR复合体的抗体，例如抗CD3抗体(包括其结合片段)。从许多不同临床前和临床研究清楚可知，肿瘤内的微环境能抑制抗肿瘤免疫响应的产生和活性，并且多种机制表明在潜在地发挥作用。具体地说，免疫抑制机制根本上防止T细胞响应介导杀死肿瘤细胞。抑制机制可以包括排斥T细胞进入肿瘤组织、抑制进入肿瘤的T细胞活化和调节肿瘤细胞蛋白以降低T细胞识别或响应于其的能力。此类免疫抑制路径在支持肿瘤进展方面的重要性已尤其在针对两种此类抑制路径CTLA4和PD-1/PDL1的受体的抗体所展示的临床功效中突显出来，所述抗体已获销售批准用于治疗黑色素瘤和其它癌症。尽管已提出试管内刺激过的T细胞的过继转移提供活化的溶胞T细胞，例如用于治疗癌症，例如鼻咽癌，但这可能是个困难、昂贵且不方便的疗法。另外，有时这些疗法只对特定的患者子群有效。已使用癌症抗原进行一些临床试验，例如呈疫苗形式的MAGE，其含有癌症抗原和佐剂，例如单磷酰基A和CpG。然而，这些方法尚不能实现所预期的临床高成功性。因此，真正的活体内刺激或活化T细胞聚焦于癌细胞以治疗癌症既不实用，也不现实。本专利技术人已经产生的数据表明，免疫系统对付使得在表面上表达至少一种促效抗TCR抗体或结合片段的癌细胞比在表面上不表达所述蛋白质的未修饰癌细胞更有效。尽管不希望受理论束缚，但本专利技术人相信，使癌细胞表达至少一种促效抗TCR抗体是一种聚集或快速启动患者免疫系统来对抗癌症的方式，例如抗TCR抗体或其结合片段可以与T细胞接合且/或活化T细胞。生理学上识别癌症特异性抗原(包括患者特异性新抗原)的T细胞的此类活化还能够引起效应子和记忆T细胞后代的产生，其能迁移到不表达促效抗TCR抗体或其片段的相同肿瘤区域或其它肿瘤部位(例如转移)。因此，这种疗法潜在地产生延长的免疫响应，其以活化T细胞形式针对表达其生理学癌症特异性抗原的癌细胞，从而全身性对抗患者的癌症。显然，与对抗癌症的身体自身免疫响应衔接的癌症疗法是极其有利的。另外，所述疗法完全聚焦于癌细胞且因此，脱靶效应和毒性可能比例如化学疗法等传统疗法小得多。可以通过使癌细胞感染编码抗TCR抗体或其结合片段的复制胜任型溶瘤病毒或复制缺乏型溶瘤病毒载体而使得癌细胞表达抗TCR抗体或其结合片段。
技术实现思路
本公开提供：1.一种复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其选自由Ad11和艾纳德诺组成的组，其中所述病毒编码用于在癌细胞表面上表达的抗体或其结合片段，其中所述抗体或结合片段对T细胞受体复合体(TCR)中的CD3蛋白质具有特异性，其中所述病毒不编码B7蛋白质或其活性片段。2.根据段落1的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其中所述病毒是Ad11。3.根据段落1或段落2的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型溶瘤病毒，其中所述病毒是复制胜任型。4.根据段落1或段落2的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型溶瘤病毒，其中所述病毒是复制缺乏型。5.根据段落1到4中任一段的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所编码的抗体进一步包含跨膜域或GPI锚。6.根据段落5的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述跨膜域是选自SEQIDNO:10到14中所示的序列。7.根据权利要求1到6中任一项的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒是EnAd。8.根据段落1到7中任一段落的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体或结合片段是选自包含以下的组：全长抗体、Fab、经修饰的Fab、Fab'、经修饰的Fab'、F(ab')2、Fv、单域抗体、scFv、二价、三价或四价抗体、双scFv、双链抗体、三链抗体、四链抗体、人源抗体、前述中的任一种的二硫键稳定形式，和其抗原决定基结合片段。9.根据段落1到8的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体结合片段是单链Fv。10.根据段落1到9中任一段落的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒编码至少一种其它转基因。11.根据段落10的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒编码至少两种其它转基因。12.根据段落10或11的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述其它转基因编码独立地选自包含以下的组的蛋白质：细胞因子、趋化因子、拮抗性抗体分子或其结合片段、促效性抗体分子或其结合片段、免疫调节剂、酶和其组合。13.根据段落12的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中至少一种其它转基因编码抗体分子或其结合片段(例如其可以呈表面表达形式和/或分泌形式)。14.根据段落13的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体分子或结合片段是抑制剂。15.根据段落14的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抑制剂是血管生成因子抑制剂或T细胞去活化因子抑制剂。16.根据段落13到15中任一段的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中抗体分子或结合片段是促效剂。17.根据段落16的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述促效剂独立地选自包含以下的组：针对CD40、CD40配体(也称为CD154)、GITR、OX40、CD27、4-1BB和其组合(例如CD40、GITR、OX40、CD27和4-1BB)的抗体分子或结合片段。18.根据段落17的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体分子或其结合片段包含对CD40L具有特异性的结合域。19.根据段落17或18的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体分子或其结合片段包含对CD40具有特异性的结合域。20.根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其选自由Ad11和艾纳德诺(enadenotucirev)组成的组，其中所述病毒编码用于在癌细胞表面上表达的抗体或其结合片段，其中所述抗体或结合片段对T细胞受体复合体(TCR)中的CD3蛋白质具有特异性，其中所述病毒不编码B7蛋白质或其活性片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.17 GB 1522334.0;2016.04.29 GB 1607463.5;201.一种复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其选自由Ad11和艾纳德诺(enadenotucirev)组成的组，其中所述病毒编码用于在癌细胞表面上表达的抗体或其结合片段，其中所述抗体或结合片段对T细胞受体复合体(TCR)中的CD3蛋白质具有特异性，其中所述病毒不编码B7蛋白质或其活性片段。2.根据权利要求1所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型B组溶瘤腺病毒，其中所述病毒是Ad11。3.根据权利要求1或权利要求2所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型溶瘤病毒，其中所述病毒是复制胜任型。4.根据权利要求1或权利要求2所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或能复制型溶瘤病毒，其中所述病毒是复制缺乏型。5.根据权利要求1到4中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所编码的所述抗体进一步包含跨膜域或GPI锚。6.根据权利要求5所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述跨膜域是选自SEQIDNO:10到14中所示的序列。7.根据权利要求1到6中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤腺病毒是EnAd。8.根据权利要求1到7中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体或结合片段是选自包含以下的组：全长抗体、Fab、经修饰的Fab、Fab'、经修饰的Fab'、F(ab')2、Fv、单域抗体、scFv、二价、三价或四价抗体、双scFv、双链抗体、三链抗体、四链抗体、人源抗体、前述中的任一种的二硫键稳定形式，和其抗原决定基结合片段。9.根据权利要求1到8所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体结合片段是单链Fv。10.根据权利要求1到9中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒编码至少一种其它转基因。11.根据权利要求10所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒编码至少两种其它转基因。12.根据权利要求10或11所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述其它转基因编码独立地选自包含以下的组的蛋白质：细胞因子、趋化因子、拮抗性抗体分子或其结合片段、促效性抗体分子或其结合片段、免疫调节剂，和其组合。13.根据权利要求12所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中至少一种其它转基因编码抗体分子或其结合片段(例如其可以呈表面表达形式和/或分泌形式)。14.根据权利要求13所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抗体分子或结合片段是抑制剂。15.根据权利要求14所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述抑制剂是血管生成因子抑制剂或T细胞去活化因子抑制剂。16.根据权利要求13到15中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中抗体分子或结合片段是促效剂。17.根据权利要求16所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述促效剂独立地选自包含以下的组：针对CD40、GITR、OX40、CD27和4-1BB的抗体。18.根据权利要求12到17中任一项所述的复制缺乏型溶瘤病毒载体或复制胜任型溶瘤病毒，其中所述免疫调节剂是针对免疫细胞表面受体的膜结合蛋白质配体，所述配体选自包含以下的组：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、VISTA、B7-H3、B7-H4、HVEM、ILT-2、ILT-3、ILT-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、LIGHT或CD160，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、CD16、CD25、CD33、CD332、CD127、CD31、CD43、CD44、CD162、CD301a、CD301b和半乳糖凝集素-3、FLT-3、FLT-3配体、TLRs、TLR配体、CCR7、CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD80、CD83、CD86、CD123、CD172a、CD205、CD207、CD209、CD273、CD281、CD283、CD286、CD289、CD287、CXCR4、GITR配体、IFN-α2、IL-12、IL-23、ILT1、ILT2、ILT3、ILT4、ILT5、ILT7、TSLP受体、CD141、CD303、CADM1、CLEC9a、XCR1和CD304、OX40、OX40配体、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40配体、CD70、CD137、GITR、4-1BB、ICOS和ICOS配体。19.根据权利要求10到18中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·R·查皮尔，A·C·N·布朗利，
申请(专利权)人：皮斯奥克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB