氟碳化合物纳米乳液的组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了包含一种或多种含氟表面活性剂和磷脂的氟碳化合物纳米乳液的新组合物，及其制备方法和用于增强氧递送的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟碳化合物纳米乳液的组合物及其制备方法和用途优先权要求和相关专利申请本申请要求2015年12月21日提交的美国临时申请序列号62/270226的优先权权益，其全部内容在此通过引用以其整体合并于本文。
本专利技术总体上涉及氟碳化合物纳米乳液的组合物和它们的制备和使用方法。更具体地，本专利技术涉及采用全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和磷脂中的一种或多种稳定化的独特的氟碳化合物纳米乳液，和其制备方法和应用。
技术介绍
常见的外科和介入程序以及创伤和自然疾病状态可能导致失血，局部缺血或缺氧，其如果不及时妥善治疗则可导致器官和组织的损伤，这引起发病率和死亡率。失血发作呈现为缺血综合征，广泛分布于全身和四肢，并且在脑中作为中风。氧合血流的快速血运重建和恢复仍然是临床中风治疗的重点。此外，捐献的血液似乎一直处于短缺状态，部分原因是捐献血液的货架期有限，并且容易受到病毒污染。氧载体或人造血液可用于帮助治疗各种疾病和病症，包括用于放射疗法和化学疗法。乳化的氟碳化合物(FC)为基础的氧载体已有报道，例如，利用较高分子量的氟碳化合物(例如，全氟萘烷和全氟辛基溴)。然而，这些组合物在很大程度上满足不了严格的临床要求，仍然存在解决安全、可靠和有效的氧载体的迫切需求的许多挑战。专利技术概述本专利技术基于以下意外发现的部分：用选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇、磷脂或其组合的表面活性剂或稳定剂独特地配制的氟碳化合物纳米乳液解决了代谢物和降解产物的生物累积的关键问题，所述产物由具有超过6个全氟化碳的全氟烷基的含氟表面活性剂(fluorosurfactant)形成。本专利技术的氟碳化合物纳米乳液通过使用较短的全氟化碳链的表面活性剂而获得显著益处，因为排泄和代谢产物不生物累积，而采用较长全氟烷基部分时排泄和代谢产物生物累积。在一个方面，本专利技术一般涉及氟碳化合物纳米乳液的组合物，其包含范围为约4至约8个碳的氟碳化合物；和一种或多种选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇、磷脂或其组合的表面活性剂。在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂包括全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和/或三种磷脂的混合物。在另一方面，本专利技术一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备包含PEG调聚物B和氟碳化合物的含水第一混合物；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并将第一混合物转移回第一容器，其中旁通阀是打开的；使用关闭的旁通阀启动气动单元以形成均化的初级纳米乳液；将均化的初级纳米乳液置于蔗糖或另一种粘精(viscogen)和任选地，一种或多种药学上可接受的缓冲盐和杀微生物剂的水溶液中，所述水溶液置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端；在旁通阀关闭的情况下操作气动单元以形成纳米乳液，直到所有第二混合物转移到第二压力容器中；然后加压第二压力容器，使纳米乳液通过0.8/0.2微米过滤器转移并灭菌，并进入第三压力容器。在另一方面，本专利技术一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备含有一种或多种全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和氟碳化合物的含水第一混合物，其中低聚乙烯氧基部分的长度为1-16个单元；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并将第一混合物转移回第一容器，其中旁通阀是打开的；用关闭的旁通阀启动气动单元，形成均化的初级乳液；将均化的初级乳液置于蔗糖溶液中，所述蔗糖溶液任选地包含一种或多种药学上可接受的缓冲盐、粘精和杀微生物剂并且置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端；在旁通阀关闭的情况下操作气动单元以形成乳液，直到所有第二混合物转移到第二压力容器中；加压第二压力容器，使乳液通过0.8/0.2微米过滤器转移并灭菌，并进入第三压力容器。在另一方面，本专利技术一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备含有全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇，蔗糖和任选地，一种或多种药学上可接受的缓冲盐、粘精和批准的杀生物灭菌剂的含水第一混合物；使用注射器和连接到注射器的针头将第一混合物置于小瓶中；将氟碳化合物添加到小瓶中，将小瓶塞住并压褶封盖，然后涡旋并对小瓶进行超声处理。在另一方面，本专利技术一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：形成包含一种或多种磷脂，水，甘油，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物；将混合物通过0.2微米过滤器转移到无菌容器中；将混合物置于小瓶中；将氟碳化合物添加到小瓶中，立即将小瓶塞住并压褶封盖，然后涡旋并对小瓶进行超声处理。在另一方面，本专利技术一般涉及通过本文公开的方法形成的纳米乳液。附图的简要说明通过阅读以下结合附图的详细描述将更好地理解本专利技术，其中相同的参考标号用于表示相同的元素，并且其中：图1是概述根据本专利技术的方法的示例性实施方案的流程图，其通过高压均化产生PEG调聚物B稳定化的全氟碳化合物纳米乳液。图2是概述根据本专利技术图1的方法的示例性实施例中的附加步骤的流程图。图3图示了根据本专利技术的方法的示例性实施方案的、在4℃下储存的TDFH-PTB纳米颗粒乳液和在23℃下储存的相同乳液的稳定性数据。图4图示了根据本专利技术的方法的示例性实施方案的、在4℃下储存的TDFH-PTB纳米颗粒乳液和在4℃下储存的TDFH-化合物20a(DuPontCapstoneFS-3100)纳米颗粒乳液的稳定性数据。图5是概述根据本专利技术的方法的示例性实施方案的流程图，其用于产生磷脂稳定化的全氟碳化合物纳米乳液。图6是概述根据本专利技术的方法的示例性实施方案的流程图，其通过涡旋和超声处理形成稳定化的、包含终产物中其浓度的混合组分的全氟碳化合物纳米乳液。图7是示例性装置的图，所述装置在添加全氟碳化合物纳米乳液和表面活性剂的测试溶液之前和之后测量从溶液摄取的溶解氧。图8是在加入实施例5的全氟碳化合物纳米乳液之前和之后水溶液的溶解氧含量的图。图9是显示实施例7的制剂加入后水溶液中溶解氧水平降低的图。图10是显示实施例8的制剂加入后水溶液中溶解氧水平降低的图。专利技术详述本专利技术提供了用选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和磷脂的表面活性剂或稳定剂独特配制的氟碳化合物纳米乳液。这些氟碳化合物纳米乳液解决了传统的基于氟碳化合物的人造氧载体所面临的关键问题，包括代谢物和降解产物的生物累积。这些不希望的杂质由含有超过6个完全氟化碳的全氟烷基的含氟表面活性剂形成，并且由于严格的监管标准而导致持续的阻碍。本专利技术的氟碳化合物纳米乳液通过使用较短的全氟化碳链的表面活性剂而获得显著益处，因为排泄和代谢产物不生物累积，而采用较长全氟烷基部分时排泄和代谢产物生物累积。在一个方面，本专利技术一般涉及氟碳化合物纳米乳液的组合物，其包含范围为约4至约8个碳的氟碳化合物；和一种或多种选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和磷脂的表面活性剂。在某些实施方案中，氟碳化合物包括全氟丁烷，全氟戊烷，全氟己烷，全氟庚烷，全氟辛烷，或其两种或更多种的混合物。在某些优选的实施方案中，氟碳化合物包括全氟戊烷。在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂包括全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和/或三种磷脂的混合物。例如，全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇包括以下中的一种或多种：CF3-(CF2)n-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟碳化合物纳米乳液的组合物，包含：具有约4至约8个碳的氟碳化合物；和一种或多种选自全氟‑正己基‑低聚乙烯氧基‑醇和/或磷脂的表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.21 US 62/270,2261.一种氟碳化合物纳米乳液的组合物，包含：具有约4至约8个碳的氟碳化合物；和一种或多种选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和/或磷脂的表面活性剂。2.权利要求1的组合物，其中所述氟碳化合物包含全氟丁烷，全氟戊烷，全氟己烷，全氟庚烷，全氟辛烷，或其两种或更多种的混合物。3.权利要求1或2的组合物，其中所述氟碳化合物包含全氟戊烷。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包含全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和/或三种磷脂的混合物。5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇包含以下的一种或多种：CF3-(CF2)n-(CH2CH2O)q-H，其中n为5且每个q独立地为1或约16的整数，或者以下的一种或多种：H-(OCH2CH2)m-(CF2)n-(CH2CH2O)q-H，其中每个m独立地是1至约50的整数，每个n独立地是1至约50的整数，并且每个q独立地是1至约50的整数。6.权利要求5的组合物，其中所述全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇包含以下的一种或多种：CF3-(CF2)n-(CH2CH2O)q-H，其中n为5且每个q独立地为1或约8的整数，以及以下的一种或多种：H-(OCH2CH2)m-(CF2)n-(CH2CH2O)q-H，其中每个m独立地是1至约50的整数，每个n独立地是1至约12的整数，并且每个q独立地是1至约50的整数。7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述氟碳化合物占纳米乳液的重量百分比为约1％至约50％。8.权利要求7的组合物，其中所述氟碳化合物占纳米乳液的重量百分比为约1％至约10％。9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇占纳米乳液的重量百分比为约0.10％至约7.5％。10.权利要求9的组合物，其中所述全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇占纳米乳液的重量百分比为约0.10％至约1.5％。11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述磷脂具有长度为约12个碳至约18个碳的碳链。12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述磷脂占纳米乳液的重量百分比为约0.10％至约7.5％。13.权利要求4的组合物，其中三种磷脂的混合物包含约75至约87摩尔％的磷脂酰胆碱，约5至约15摩尔％的磷脂酰乙醇胺和约3至约20摩尔％的磷脂酰乙醇胺-MPEG或磷脂酰乙醇胺-PEG，或其总量占总投入磷脂的约3至约20摩尔％的磷脂酰乙醇胺-MPEG或磷脂酰乙醇胺-PEG的任何组合。14.权利要求13的组合物，其中所述三种磷脂的混合物包含约80至约85摩尔％的磷脂酰胆碱，约8至约13摩尔％的磷脂酰乙醇胺和约6至约11摩尔％的磷脂酰乙醇胺-MPEG或磷脂酰乙醇胺-PEG，或其总量占总投入磷脂的约6至约11摩尔％磷脂酰乙醇胺-MPEG或磷脂酰乙醇胺-PEG的任何组合。15.权利要求13的组合物，其中所述磷脂酰乙醇胺包含分子量为约350至约5,000的MPEG或PEG基团。16.权利要求15的组合物，其中所述磷脂酰乙醇胺包含分子量为约5,000的MPEG或PEG基团。17.一种形成纳米乳液的方法，包括：制备含有PEG调聚物B和氟碳化合物的含水第一混合物；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将所述第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并返回第一容器，其中旁通阀是打开的；使用关闭的旁通阀启动所述气动单元，通过将材料从第一容器均化到第二容器中形成均化的初级纳米乳液；任选地，当需要多于一次均化通过时，打开所述旁通阀并将溶液转移到第一容器中，关闭旁通阀并进行从第一容器到第二容器的第二次均化通过；将均化的初级纳米乳液置于蔗糖或另一种粘精和任选地，一种或多种药学上可接受的缓冲盐和杀微生物剂的水溶液中，所述水溶液置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端；在旁通阀关闭的情况下操作气动单元以进一步均化第二混合物直至所有第二混合物转移到第二压力容器中；和加压第二压力容器以使纳米乳液通过0.8/0.2微米过滤器转移和灭菌并进入第三压力容器。18.权利要求17的方法，其中所述氟碳化合物包含十四氟-正己烷。19.权利要求17的方法，其中所述氟碳化合物由十四氟己烷组成，所述十四氟己烷选自或包括以任何比例存在的两种或更多种其可能的结构异构体。20.权利要求17的方法，其中所述氟碳化合物包含十二氟-正戊烷。21.权利要求17的方法，其中所述氟碳化合物由十二氟戊烷组成，所述十二氟戊烷选自或包括以任何比例存在的两种或更多种其可能的结构异构体。22.一种形成纳米乳液的方法，包括：制备含有一种或多种全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和氟碳化合物的含水第一混合物，其中低聚乙烯氧基部分的长度为1-16个单元；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并返回第一容器，其中旁通阀是打开的；用关闭的旁通阀启动气动单元，形成均化的初级乳液；将均化的初级乳液置于蔗糖溶液中，所述蔗糖溶液任选地包含一种或多种药学上可接受的缓冲盐、粘精和杀微生物剂并且置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·C·昂格尔，E·R·玛利尼里，
申请(专利权)人：努沃克斯制药有限责任公司，埃文·C·昂格尔，
类型：发明
国别省市：美国,US