含有普瑞巴林的口服缓释的三层片剂制造技术

公开了适合于每天施用一次的含有普瑞巴林的高可膨胀口服缓释三层片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有普瑞巴林的口服缓释的三层片剂
本专利技术涉及含有普瑞巴林(pregabalin)的缓释的三层片剂。更具体地，本专利技术涉及由包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和介质转移剂的中间层组成的三层片剂。本专利技术的三层片剂由包含可膨胀聚合物的上层和下层以及设置在两者之间的中间层组成。根据本专利技术，通过中间层的介质转移剂将水介质(例如，水、胃液、小肠液等)有效输送至上层和下层的可膨胀聚合物，从而进一步提高可膨胀性。根据本专利技术的制剂使得药物能够在胃肠道保持更长时间。从而，制剂可以改善药物在胃肠道上部中的吸收效率并且控制药物持续释放。同样地，根据本专利技术的制剂是胃内滞留的缓释制剂，并因此该制剂适合于每天施用一次。
技术介绍
普瑞巴林是γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacid，GABA)的类似物。其化学名称为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸((S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoicacid)，其分子式为C8H17NO2，并且其分子量为159.23。美国专利No.5,563,175公开γ-氨基丁酸作为中枢神经系统病症的抗癫痫疗法(antiseizuretherapy)是有用的，中枢神经系统病症如癫痫症、亨廷顿氏舞蹈病、大脑局部缺血、帕金森氏病、迟发性运动障碍等，并且美国专利No.RE41,920公开异丁基gaba以及作为异丁基gaba的衍生物的谷氨酸和γ-氨基丁酸在对痛觉过敏和异常性疼痛作用的疼痛疗法中是有效的。普瑞巴林是白色或浅黄色结晶粉末，其具有水溶性。在中枢神经中普瑞巴林结合至钙离子通道的α-2-δ(α2δ)亚基，并参与神经递质(γ-氨基丁酸)活性的调控，并且这用于外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛、癫痫症、纤维性肌痛等的治疗。当口服施用1至600mg的普瑞巴林时，吸收量是剂量依赖性的，最大血液水平出现时间(T最大)在0.8至1.2小时，并且药物的半衰期在5.2至6.6小时之间。目前，普瑞巴林已作为口服胶囊产品(产品名称：LyricaCapsule,Pfizer)可商购，该产品可以以150mg至高达600mg最大量的日剂量每天施用两次，并且这仅可以作为立即释放制剂使用。然而，每天施用两次或每天施用三次的药物对于服用药物的患者是不方便的。老年患者或已长期服药的患者的顺从性大幅降低。由于普瑞巴林仅可以在可以每天施用两次的制剂中使用，这就顺从性而言是不方便的。如果通过制剂开发将药物施用方法改变为每天施用一次，则存在以下优势：患者顺从性将大幅改善；可以恒定维持血液中药物的浓度，从而降低或防止不期望的剂量依赖性副作用；以及可以持续维持药效。特别是，已知对于第一次施用，普瑞巴林可以每天施用两次并且其剂量可以以7天的间隔从一次75mg逐渐提高至每天最大量600mg，并且在第一次服用后需要24至48小时达到药物稳态出现时间。在本文中，如果当通过如每天施用一次的方法以高顺从性准确符合剂量的方式服用药物时逐渐提高剂量同时观察药物反应，则对于安全性和效率来说，可以确定更准确的最终剂量。这是因为，如果顺从性低，则剂量不准确，并因此通过提高剂量同时观察药物反应所确定的最终剂量可能是错误的。根据现有的临床研究，已知普瑞巴林在胃肠道中的吸收不均匀，并且大部分药物是通过胃肠道上部的L-氨基酸转运蛋白吸收的。因此，吸收主要发生在小肠和升结肠，并且如果药物穿过结肠右曲，则药物几乎不吸收。已知常规缓释片剂在施用后约6小时穿过结肠右曲。因此，就开发含有普瑞巴林的缓释片剂来说，片剂将在施用后约6小时穿过结肠右曲。然而，由于普瑞巴林在结肠右曲中几乎不吸收，则在6小时后一般含有普瑞巴林的缓释片剂的药物释放在临床上是不显著的。同样地，由于当施用后普瑞巴林被身体吸收时存在时间限制，因此在开发可以每天施用一次的制剂中存在问题。
技术实现思路
技术问题存在以下问题：普瑞巴林不具有适合于每天施用一次的药物动力学性质，这是因为存在药物在胃肠道中吸收位点的限制并因此存在施用后吸收时间的限制。通常，为了开发适合于每天施用一次的制剂，体内有效的药物浓度应维持24小时。因此，应通过延长普瑞巴林穿过作为普瑞巴林吸收限制位点的结肠右曲的时间来提高普瑞巴林的药物吸收时间。本专利技术旨在使用胃滞留药物递送系统制备含有普瑞巴林的高可膨胀的口服缓释的三层片剂以解决上述问题。因此，本专利技术旨在提供用于每天口服施用一次的含有普瑞巴林的缓释制剂，其与每天口服施用两次的常规含有普瑞巴林的制剂相比具有降低副作用同时提高顺从性并延长有效持续时间的药物动力学性质。技术方案本专利技术涉及含有普瑞巴林的缓释三层片剂。更具体地，本专利技术涉及含有普瑞巴林的缓释三层片剂，其包含含有可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含介质转移剂的中间层。另外，本专利技术涉及由包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和介质转移剂的中间层组成的三层片剂。本专利技术的三层片剂由包含可膨胀聚合物的上层和下层以及设置在两者之间的中间层组成。根据本专利技术，通过中间层的介质转移剂将水介质有效输送至上层和下层的可膨胀聚合物，从而进一步提高可膨胀性。根据本专利技术的制剂使得药物能够在胃肠道中保持更长时间。从而，制剂可以改善药物在上胃肠道中的吸收效率并控制药物持续释放。同样地，根据本专利技术的制剂是胃滞留缓释制剂，并因此制剂适合于每天施用一次。专利技术效果对于主要在胃肠道上部吸收的药物，如普瑞巴林，通过应用调节药物释放速率的缓释制剂技术以及同时应用胃滞留药物递送系统来开发适合于每天施用一次的制剂。在本专利技术中，将可膨胀聚合物分至上层和下层，并将介质转移剂设置在上层和下层之间，从而可以将大量水介质快速递送至可膨胀聚合物。因此，在本专利技术的三层片剂中，与单一基质形式的片剂相比，可以获得改善的可膨胀性，并且片剂尺寸变化大于单一基质形式片剂的尺寸变化。同样地，尺寸增大的片剂不能穿过幽门并长期保持在胃中。因此，根据本专利技术，胃滞留时间的延长以及由此所产生的药物吸收的改善是可能的，从而提供可以每天施用一次的缓释三层片剂。附图说明图1是在实施例1至4中制备的含有普瑞巴林的口服缓释的三层片剂的膨胀测试中比较体积变化的图。图2是在实施例5至7中制备的含有普瑞巴林的口服缓释的三层片剂的膨胀测试中比较体积变化的图。图3是显示在比格犬中分别通过施用实施例8的片剂一次和对照试剂(胶囊)两次所得的药物动力学测试结果的图。具体实施方式本专利技术涉及含有普瑞巴林的缓释三层片剂。更具体地，本专利技术涉及由包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐和介质转移剂的中间层组成的三层片剂。本专利技术的三层片剂由包含可膨胀聚合物的上层和下层以及设置在两者之间的中间层组成。根据本专利技术，通过中间层的介质转移剂将水介质有效输送至上层和下层的可膨胀聚合物，从而进一步提高可膨胀性。根据本专利技术的制剂使得药物能够在胃肠道中保持更长时间。从而，制剂可以改善药物在上胃肠道中的吸收效率并控制药物持续释放。同样地，根据本专利技术的制剂是胃滞留缓释制剂，从而该制剂适合于每天施用一次。根据本专利技术的口服缓释的三层片剂可以具有每单位剂量形式的治疗有效量的普瑞巴林。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多层片剂，包含：包含可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含介质转移剂的中间层，所述中间层设置在所述上层和所述下层之间，其中所述片剂包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.01 KR 10-2017-00145861.一种多层片剂，包含：包含可膨胀聚合物的上层和下层；以及包含介质转移剂的中间层，所述中间层设置在所述上层和所述下层之间，其中所述片剂包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐作为活性成分。2.根据权利要求1所述的多层片剂，其中所述上层和所述下层进一步包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐，并且其中所述中间层还进一步包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的多层片剂，其中所述介质转移剂吸收水性介质并将其转移至所述上层和所述下层。4.根据权利要求1或2所述的多层片剂，其中所述介质转移剂是具有溶解1g所述介质转移剂需要10mL或更少的水的溶解度的赋形剂。5.根据权利要求1或2所述的多层片剂，其中所述介质转移剂是亲水性的。6.根据权利要求1或2所述的多层片剂，其中所述介质转移剂是选自由糖、聚乙烯吡咯烷酮、盐、有机酸、淀粉、微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素组成的组中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的多层片剂，其中所述介质转移剂是选自由右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、异麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化镁、磷酸钠、富马酸、酒石酸、玉米淀粉、马铃薯...

【专利技术属性】
技术研发人员：金径勋，李敬洙，宋祐宪，朴俊相，
申请(专利权)人：格里医药科技公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR